一项在澳大利亚进行的小型临床试验已为首位患者给药，该试验测试Celosia Therapeutics公司的实验性基因疗法CTx1000，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。这种一次性治疗旨在减少TDP-43蛋白的毒性积聚，这些蛋白被认为会导致ALS中的神经细胞损伤。
这项名为KOANEWA（NCT07401121）的1b期试验预计将在悉尼麦考瑞大学医院招募约15名成年人。所有受试者将接受单次CTx1000注射，药物直接注入脑底的脑脊液中。试验的主要目标是评估治疗的安全性和耐受性，但研究人员也将在三年内观察疗效迹象。
Celosia首席执行官Kathryn Sunn博士表示：“KOANEWA研究的启动对Celosia以及最重要的ALS社区来说都是一个重要里程碑。对首位患者进行治疗标志着这种基因药物临床评估的开始，也是朝着为ALS患者提供潜在疾病修饰疗法迈出的有意义的一步。”
ALS是由运动神经元（控制随意运动的神经细胞）逐渐丧失引起的。这些细胞功能失常和死亡的确切原因尚不完全清楚，但异常的TDP-43蛋白聚集体（在约97%的ALS患者中可见）被认为是疾病的驱动因素。
正常情况下，这种蛋白存在于细胞核（储存DNA的细胞区室）中，帮助处理携带遗传指令以制造蛋白质的分子。然而在ALS中，TDP-43变得异常，容易在细胞核外形成毒性聚集体，使其无法执行正常功能。
麦考瑞大学的研究人员此前发现，ALS中出现的异常TDP-43能够与另一种名为14-3-3的蛋白质结合，而14-3-3与正常TDP-43的结合力要弱得多。研究团队还确定了14-3-3蛋白中与异常TDP-43结合的确切部分。CTx1000的工作原理是向细胞输送一个基因，该基因提供指令来生产14-3-3的该部分与一个降解标签融合的产物——本质上创造了一种能够结合异常TDP-43并标记它被细胞降解的分子。该基因使用腺相关病毒血清型9（AAV9）递送，这是一种广泛用于神经系统疾病基因疗法的病毒载体，能够高效地将基因递送至神经细胞而不引起疾病。据公司称，该疗法具有疾病修饰的潜力。
这项首次人体试验正在招募首次症状出现后两年内的ALS患者。符合条件的参与者将接受稳定剂量的标准ALS治疗。试验采用开放标签设计，即所有患者都将接受治疗，没有对照组。
CTx1000通过注射到小脑延髓池（位于脑底的一个大脊髓液囊）中递送。这是一种微创递送方法，有时用于将基于AAV的基因疗法直接递送至大脑。试验的主要目标是评估治疗一年内的安全性和耐受性。次要指标包括长期安全性和耐受性评估、药理学特性以及ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）在三年内的变化。
Celosia创始人兼首席科学和医疗官Lars Ittner医学博士说：“这项研究是我们研究项目的一个重要里程碑，将一种新型疾病修饰治疗策略推进到临床，该策略首次直接针对ALS的一个基本疾病机制——病理性的（异常且可能驱动疾病的）TDP-43积累。评估CTx1000在ALS患者中的效果将使我们能够评估这种方法的安全性，同时探索其治疗性地解决疾病关键驱动因素之一的潜力。”
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