肌小节型与非肌小节型肥厚型心肌病在疾病轨迹、合并症和死亡率方面的差异 - 心脑血管

摘要

背景: 肌小节基因变异是肥厚型心肌病(HCM)的关键病因，并与更差预后相关。然而，合并症如何影响肌小节型和非肌小节型HCM的临床轨迹、事件发生时间和死亡原因尚不清楚。

方法: 我们在肌小节人类心肌病注册研究(SHaRe)中对已进行基因分型的HCM患者进行了一项多中心纵向队列研究。患者被分为肌小节型HCM(致病性/可能致病性肌小节变异)或非肌小节型HCM(遗传学阴性的)。使用时变Cox比例风险模型评估基因分类和合并症对心血管事件序列的影响。

结果: 在6120例患者(40%为女性;87%为先证者;50%为肌小节型HCM)中，中位随访5.3年。肌小节型HCM(3082例)与诊断时年龄更年轻(中位38.1岁对比54.3岁;P<0.001)、女性比例更高、肥胖、高血压和左室流出道梗阻的发生率更低相关。经年龄标准化后，肌小节型HCM的房颤(年龄标准化发病率[ASI]比，1.28[CI, 1.16–1.40])、左室收缩功能障碍(ASI比，1.31[CI, 1.15–1.48])和室性心律失常(ASI比，1.37[CI, 1.17–1.52])的负担均高于非肌小节型HCM。全因死亡率相似(10.4%对比9.4%;P=0.20);然而，肌小节型HCM患者死亡年龄更年轻(平均早7.8年;P<0.001)，基于模型的生存分析估计在44至85岁之间损失3.5生命年。肌小节型HCM还与更高的HCM相关死亡率相关(风险比[HR]，1.61[CI, 1.18–2.20])。时间分析确定房颤是最强的疾病修饰因子，增加了两组患者左室收缩功能障碍(HR, 2.54 [CI 2.07–3.11])、室性心律失常(HR, 3.13 [CI, 2.36–4.20])和死亡率(HR, 1.94 [CI, 1.64–2.31])的风险。基因型交互分析显示，房颤和左室收缩功能障碍在肌小节型HCM中对不良预后的影响更大，对严重心力衰竭和死亡率的效应比分别高达1.98和2.01(均P<0.01)。

结论: 基因型可以细化HCM的风险分层并为临床管理提供信息。肌小节型HCM与更差预后相关，可能受益于更警惕的室性心律失常和收缩功能障碍监测，以及对先进疗法采取更低的阈值。合并症，包括高血压和肥胖，可能是非肌小节型HCM患者的可改变风险因素。

临床视角

什么是新的？

肌小节型肥厚型心肌病(HCM)的临床轨迹比非肌小节型HCM更差，发病更早，心律失常(心房和心室)更多，心力衰竭负担更高。
非肌小节型HCM与更高的高血压和肥胖患病率相关，表明这些合并症以及其他因素(如多基因风险)是该亚组疾病因果通路的一部分。
房颤与所有患者后续发展为晚期心力衰竭、室性心律失常、卒中和死亡密切相关，尤其是在肌小节型HCM患者中。
肌小节型HCM患者比非肌小节型HCM患者死亡更早，且HCM相关死亡率的可能性是其两倍。

临床意义是什么？

肌小节型HCM患者发生包括心源性猝死和进行性心力衰竭在内的重要疾病相关不良预后的风险更高，因此对这些患者进行更警惕的监测是合适的。
心血管合并症(即高血压和肥胖)在非肌小节型HCM患者中更常见，提示其与疾病发展存在潜在的因果联系，并强调了积极管理血压和体重作为改变疾病严重程度和轨迹的潜在机会的重要性。

肥厚型心肌病(HCM)是一种复杂的心血管疾病，其特征是左心室(LV)肥厚，不能用后负荷增加或储存/浸润性疾病来解释。相当一部分疾病是由编码肌小节蛋白的基因中的破坏性变异引起的，最常见的是MYH7、MYBPC3、TNNT2和TNNI3[1-3]，但至少一半的HCM患者没有明确的单基因病因。与遗传病因学在基因检测后仍不明确(非肌小节型HCM)的患者相比，由致病性肌小节变异引起的HCM(肌小节型HCM)患者更有可能是女性，HCM诊断年龄更年轻，终身不良事件负担更高，左室流出道梗阻较少[4-8]。然而，合并症如何影响肌小节型与非肌小节型HCM的临床结局尚不清楚。这些信息将有助于优化个体患者及其家庭的护理。

通过本研究，我们旨在对比肌小节型和非肌小节型HCM患者的疾病轨迹，重点关注评估合并症对事件纵向序列的影响。

方法

研究设计

这是一项多中心观察性研究，使用SHaRe注册研究(肌小节人类心肌病)的数据。SHaRe是一个纵向、国际性的HCM患者数据库，这些患者在12个专业HCM中心接受治疗。收集的数据包括首次就诊于SHaRe中心前的心血管事件、人口统计学、临床特征、心脏影像学结果、基因检测结果、心血管合并症以及临床特征和结局的纵向前瞻性捕获，如前所述[4]。在每个参与的SHaRe中心获得了机构审查委员会和伦理批准，并根据当地政策，在需要时获得了参与者的书面知情同意。为遵守患者保密要求，个体水平的患者数据不能公开。

人群

本研究纳入了已接受肌小节基因变异检测的SHaRe患者。根据在8个核心肌小节基因(MYBPC3、MYH7、TNNT2、TNNI3、TPM1、MYL2、MYL3和ACTC)中存在(肌小节型HCM)或不存在(非肌小节型HCM)致病性/可能致病性(P/LP)变异，将患者分为两组[9]。排除HCM表型的拟表型，如溶酶体和糖原贮积症(如法布里病、庞贝病和达农病)和浸润性心肌病(如心脏淀粉样变性)，以及具有意义不确定的变异(VUS)或未进行基因检测的个体。基因变异根据美国医学遗传学与基因组学学会和分子病理学协会的标准进行分类[10,11]。具有不一致分类的变异由SHaRe变异管理委员会(由J.I.领导)审查，并分配一致的SHaRe共识分类。

临床特征

感兴趣的临床特征和结局基于其对发病率和死亡率的潜在影响进行选择。它们被分为以下几组:

心血管合并症: 高血压和肥胖(体重指数>30)。
心脏重构与功能: 左室射血分数(EF)、左室流出道压差(任何压差>30mmHg定义为梗阻)和最大左室壁厚度(来自参与中心作为常规临床护理一部分进行的本地成像和解读)。
心力衰竭: 纽约心脏协会(NYHA)心功能III–IV级、左室收缩功能障碍(LVEF<50%)、心脏移植或左室辅助装置植入。
心律失常: 不明原因晕厥、房颤、非持续性室性心动过速、心脏骤停以及复合室性心律失常结局，包括心源性猝死(SCD；定义为目睹病例中症状发作一小时内或未目睹病例中最后存活良好24小时内发生的假定心源性突发意外死亡)、心脏骤停后成功复苏、持续性室性心动过速和适当的植入式心脏复律除颤器(ICD)治疗(包括抗心动过速起搏和电击)。
卒中。
死亡率: 全因死亡率、HCM相关死亡率(定义为归因于SCD、心力衰竭或卒中的死亡)和心血管死亡率(定义为HCM相关死亡率加上心肌梗死、主要血管事件或与心脏手术或操作相关的围术期死亡所致的死亡)。死因数据来自死亡证明、尸检报告(若可获得)以及审查可用的医院记录。

比较肌小节型和非肌小节型HCM患者之间的这些特征，以确定临床病程的差异。此外，分析这些特征的发生、时间和顺序，以更好地了解HCM的自然史。

下一个目标是评估不良事件是否以特定顺序发生，以及时间是否因遗传状态而异。为此，我们执行了Cox比例风险建模，包括关键疾病病程修饰因子(肥胖、高血压、梗阻、房颤和左室收缩功能障碍)对7个心血管结局(房颤、NYHA III–IV级症状、左室收缩功能障碍、室性心律失常(VA)、卒中、心脏移植和全因死亡)的时变效应。分析根据性别进行了调整，针对多重比较进行了校正，并测试了与遗传状态的交互作用。

统计分析

分析了截至2024年6月的SHaRe数据。连续变量以均值±SD(若正态分布)或中位数(四分位距[IQR])(若通过分位数-分位数图评估与正态分布有显著偏离)表示。分类变量以计数和百分比表示。组间比较根据情况采用Welch t检验、Wilcoxon秩和检验、Fisher精确检验或χ²检验进行统计学评估。

使用逻辑回归计算比值比(OR)和95% CI，以比较肌小节型和非肌小节型HCM患者的临床特征。

我们进行了多重逻辑回归，校正了性别和年龄，以计算非肌小节型和肌小节型HCM患者的心血管合并症和不良事件的OR。随访期间心血管结局的发生率使用Kaplan-Meier法或累积发生率函数进行比较。此外，根据年龄五分位数(年龄<30、31–45、46–55、56–65和>65岁)报告了特定年龄的发病率。计算了特定年龄的发病率，并使用Cox比例风险模型估计风险比(HR)和95% CI，并校正潜在混杂因素。计算了年龄标准化率，参考年龄设定为研究纳入时合并队列的年龄分布。根据年龄标准化率计算标准化发病率比，以比较所研究结局的相对风险(RR)。

为量化生存差异，我们计算了从44岁(HCM诊断的平均年龄)到至少有100名个体仍在观察中的最高年龄的受限平均生存时间(RMST)，以确保可靠的生存估计。RMST定义为该年龄区间内Kaplan-Meier生存曲线下的面积，代表平均存活年数。计算了组间RMST的非参数差异，并通过bootstrap重抽样(1000次迭代)获得95% CI。

我们通过检查发生房颤、NYHA III–IV级症状、左室收缩功能障碍、复合VA结局、卒中、心脏移植、左室辅助装置植入和死亡的相对时间，评估了HCM的临床病程。我们使用了以年龄为时间尺度并采用延迟进入(即在首次SHaRe就诊时进行左截断)的Cox比例风险建模。时变协变量(修饰因子)包括肥胖、高血压、左室流出道梗阻、房颤和左室收缩功能障碍。我们校正了性别、HCM诊断年龄以及是否进行了室间隔减容治疗(作为时变协变量)，并对多重比较应用了Bonferroni校正。

为了检验修饰因子的效应是否因遗传状态(非肌小节型与肌小节型HCM)而异，我们对所有结局进行了交互分析。如果未发现显著交互作用，则结果来自合并估计值。如果发现显著交互作用，则结果来自按遗传状态分层的模型，以及修饰因子和基因型对感兴趣结局的联合效应。

P值<0.05被认为具有统计学显著性。统计分析使用R版本4.2.2(R统计计算基金会，维也纳，奥地利)以及tidyverse、broom、ggtext、scico、survival、survMiner、epiR、epitools、gt、gtsummary、patchwork和janitor软件包进行。统计分析和创建图形的代码可在网上找到[12]。

结果

在SHaRe注册研究中11335名HCM个体中，我们纳入了6120名(包括725名(12%)HCM诊断年龄<18岁)，这些患者已进行基因检测，并鉴定出P/LP肌小节变异(肌小节型HCM；3082例)或无P/LP变异(非肌小节型HCM；3038例)。排除原因包括未进行基因检测(3940例)、基因检测仅发现意义未知的变异(887例)或鉴定出HCM的基因表型拟似(322例)。与两个纳入组相比，被排除参与者的临床特征见表S1。简而言之，被排除患者的HCM表型大致介于肌小节型和非肌小节型组之间。在纳入的患者中，40%为女性，87%为先证者。HCM诊断中位年龄为46.8岁(IQR 30.7–59.0)，首次就诊于SHaRe中心的年龄为51.1岁(IQR 36.4–62.7)。在首次SHaRe就诊时，32%患有高血压，13%患有房颤，3.2%曾有卒中史，2.0%曾从心脏骤停中复苏。

肌小节型与非肌小节型HCM的临床特征

按遗传亚组分层，首次就诊于SHaRe中心时的临床特征见表1。肌小节型HCM患者诊断年龄约年轻16岁(中位年龄38.1岁对比54.3岁；P<0.001)，更可能在儿童期被诊断出HCM(OR，3.57 [CI, 2.98–4.29])，并且欧洲心脏病学会5年SCD风险评分略高(中位2.3%对比1.8%；P<0.001)。她们也更有可能是女性(OR，1.35 [CI, 1.22–1.50])和自我报告为白人(OR，1.28 [CI, 1.09–1.50])，但在首次就诊时报告晚期症状的可能性较低(NYHA心功能III–IV级；OR，0.74 [CI, 0.61–0.86])。

[表1在此处]

图1描述了校正年龄和性别后，非肌小节型与肌小节型HCM患者中心血管合并症和不良事件的OR。肌小节型HCM患者患有高血压(OR，0.50 [CI, 0.44–0.56])、肥胖(OR，0.67 [CI, 0.59–0.77])或梗阻性生理(OR，0.45 [CI, 0.40–0.51])的可能性较低，且接受过室间隔减容治疗的可能性也较低(OR，0.75 [CI, 0.65–0.87])。梗阻性生理也与肥胖(OR，1.92 [CI, 1.71–2.16])、高血压(OR，1.好的，我将继续从上次中断处开始翻译文章正文，直至全文结束，并以【全文结束】标识。

（接上文）

……梗阻性生理也与肥胖(OR，1.92 [CI, 1.71–2.16])、高血压(OR，1.47 [CI, 1.31–1.65])、女性性别(OR，1.22 [CI, 1.09–1.36])、HCM诊断年龄较大(OR，每10年1.10 [CI, 1.07–1.47])以及作为先证者(OR，2.18 [CI, 1.85–2.58])相关；所有P均<0.001。在多变量逻辑回归中校正这些因素后，肌小节型HCM患者出现梗阻性生理的可能性仍然较低(OR，0.54 [CI，0.47–0.61]；P<0.001)。

关于不良事件，肌小节型HCM患者更可能经历室性心律失常(非持续性室性心动过速的OR为1.60 [CI，1.42–1.81]，复合室性心律失常结局的OR为1.83 [CI，1.50–2.26])、晚期心力衰竭(左室收缩功能障碍的RR为1.91 [CI，1.57–2.32]，心脏移植的RR为2.25 [CI，1.43–3.65])以及HCM相关死亡率(RR，2.91 [CI，2.10–4.08])。排除通过家族筛查确诊患者的敏感性分析中，心血管合并症和不良事件风险的差异仍然显著(图S1)。

纵向随访期间的事件

在中位随访5.3年(IQR 1.7至10.4年)期间，我们评估了首次就诊时无这些结局的患者发生房颤、左室收缩功能障碍和复合室性心律失常结局的发病率。尽管房颤的累积发病率在非肌小节型HCM中更高，但肌小节型HCM与更高的年龄标准化房颤发病率相关(ASIR，1.28 [CI，1.16–1.40]；P<0.001)和左室收缩功能障碍(ASIR，1.31 [CI，1.15–1.48]；P=0.003)(图2；图S2)。房颤年龄别发病率的最大相对差异出现在生命早期(45岁前；图2B)。肌小节型HCM患者在青春期和晚年的复合室性心律失常结局的累积发病率和年龄别发病率更高，最大相对差异出现在≥65岁的患者中。总体ASIR为1.37 (CI，1.17–1.59；P<0.001；图2)。在排除通过家族筛查确诊患者的敏感性分析中，房颤的ASIR为1.43 (CI，1.29–1.59)，室性心律失常的ASIR为1.50 (CI，1.26–1.77；图S3)。

肌小节型与非肌小节型HCM的死亡率

随访期间共有605例(9.9%)患者死亡，肌小节型和非肌小节型HCM的全因死亡率相似(表2；分别为10.4%和9.4%；P=0.20)。两组间的死因存在差异。肌小节型HCM的心血管死亡率显著更高，心血管死亡占肌小节型HCM死亡的51%(n=162/320)，而在非肌小节型HCM中占24%(n=67/285)。肌小节型HCM患者更可能死于心源性猝死(SCD)(占死亡的20%对比9%；P<0.001)和心力衰竭(占死亡的25%对比8%；P<0.001)。总体而言，肌小节型HCM患者死于心力衰竭、SCD或卒中的可能性是非肌小节型HCM的2.51倍(CI，1.86–3.44；P<0.001)(表2)。

HCM相关死亡(心力衰竭、卒中或SCD)的累积发生率和年龄别发病率如图3所示。肌小节型HCM患者在随访期间的HCM相关死亡累积发生率更高(HR，1.61 [CI，1.18–2.20]；P<0.001，以随访时间为时间尺度)，发病率在45岁后开始显著分化。在46至55岁之间，肌小节型HCM的HCM相关死亡率是非肌小节型的3倍以上，总体标准化发病率为2.34 (CI，1.98–2.75)。

尽管全因死亡率在肌小节型和非肌小节型HCM中相似，但肌小节型HCM患者的死亡年龄显著更年轻。在死亡者中，肌小节型HCM的平均死亡年龄年轻7.8岁(CI，5.4–10.2；P<0.001)。为考虑删失和延迟研究入组，我们估计了从44岁(HCM诊断平均年龄)到85岁(至少有100人仍在观察的最高年龄)的受限平均生存时间(RMST)。肌小节型HCM患者在此区间内平均比非肌小节型HCM患者少活3.5年(RMST，28.8年对比32.4年；差异3.5年；95% CI，1.7–4.8；图4)。在排除通过家族筛查确诊患者的敏感性分析中，相同年龄跨度内的RMST差异为4.0年(CI，2.4–5.6；P<0.001)(图S4)。

与这些发现一致，全因死亡率的年龄校正标准化发病率为1.35 (CI，1.21–1.51)，相应的以年龄为时间尺度(首次SHaRe就诊时左截断)的HR为1.52 (CI，1.29–1.80；P<0.001)。将性别作为协变量纳入的敏感性分析结果保持一致。

心血管事件的时间模式

我们研究了潜在疾病修饰因子(肥胖、高血压、左室流出道梗阻、房颤和左室收缩功能障碍)与后续结局发生率之间的关联，以确定暴露-结局对(图5)，分析基于包括肌小节型和非肌小节型HCM的总体队列(将室间隔减容治疗作为时变协变量纳入，以考虑其潜在的疾病修饰作用)。肥胖与随后发生房颤(HR，1.59 [CI，1.37–1.84])和NYHA III–IV级症状(HR，2.13 [CI，1.82–2.49])的较高发生率相关。左室流出道梗阻与随后发生房颤(HR，1.53 [CI，1.31–1.80])和NYHA III–IV级症状(HR，2.25 [CI，1.91–2.65])的较高发生率相关。房颤与最多的后续事件相关，导致随后发生心力衰竭(HR，NYHA III–IV级症状2.22，左室收缩功能障碍2.54，心脏移植7.6)、室性心律失常(HR，3.13 [CI，2.36–4.2])、卒中(HR，1.87 [CI，1.36–2.56])和全因死亡(HR，1.94 [CI，1.64–2.31])的较高发生率。最后，左室收缩功能障碍与NYHA III–IV级症状(HR，2.48 [CI，1.93–3.18])、室性心律失常(HR，4.10 [CI，2.94–5.7])、心脏移植(HR，37 [CI，25–57])和全因死亡(HR，3.80 [CI，3.11–4.6])的较高发生率相关。

进行了交互分析以确定遗传状态如何改变疾病修饰因子对结局的影响。图6显示了按基因型分层的修饰因子-结局对的时间校正HR，以年龄为时间尺度(首次SHaRe就诊时左截断)。仅纳入了与遗传状态存在显著交互作用的配对。无显著结果的交互项列于表S2。报告的效应比代表了肌小节型HCM相对于非肌小节型HCM中暴露影响的相对差异。

在所有显著交互作用中，效应修饰在肌小节型HCM中更大，最大的交互效应见于房颤。具体而言，与在非肌小节型HCM中相比，肌小节型HCM中房颤与左室收缩功能障碍(效应比，1.89 [CI，1.35–2.66])、室性心律失常(效应比，1.88 [CI，1.21–2.92])和死亡(效应比，1.86 [CI，1.46–2.37])的风险修饰更大。同样，左室收缩功能障碍在肌小节型HCM中带来发生NYHA III–IV级症状(效应比，1.97 [CI，1.15–3.36])和死亡(效应比，1.80 [CI，1.23–2.64])的更高风险。

讨论

我们系统地比较了HCM两种主要亚型(肌小节型和非肌小节型)的合并症影响和临床轨迹。肌小节型HCM以更严重的表型为特征，诊断年龄更早、心脏心律失常和严重心力衰竭症状负担更高、寿命缩短近十年，且HCM相关死亡率是非肌小节型的两倍。此外，房颤和左室收缩功能障碍在肌小节型HCM中的后果更为严重，导致出现严重心力衰竭症状和死亡的风险显著更高。非肌小节型HCM则以常见心血管合并症的更高负担为特征。

非肌小节型HCM患者的心血管合并症负担更高

尽管先前研究已报告非肌小节型HCM患者更可能患有高血压、肥胖和梗阻性生理[4,9,13,14]，但我们通过在一个大型、深度表型化的队列中进行年龄和性别标准化比较，提供了更精细的细节。肥胖与梗阻风险升高约70%的相关性高于先前所见[15]。在先前的一项研究中，左室流出道梗阻与HCM中更高的SCD、卒中及死亡风险相关[16]。在我们的研究中，左室流出道梗阻与这些结局无独立关联。这种差异可能由我们校正的年龄和性别混杂因素以及更积极抗凝治疗所解释。

高血压，特别是升高的舒张压，已在孟德尔随机化分析中被确定为与非肌小节型HCM相关的重要合并症[17,18]。与此一致，非肌小节型HCM中高血压的患病率几乎是肌小节型的两倍。这些发现跨方法学的一致性支持了高血压和肥胖可能是非肌小节型HCM发展中的因果贡献因素的假说。

肌小节型HCM与更高的不良心血管结局负担及后果相关，包括HCM相关死亡率

在年龄调整后，我们发现肌小节型HCM患者发生房性、室性心律失常和左室收缩功能障碍的风险更高。这些结局的ASIR比非肌小节型HCM高28%至37%。对于房颤，这主要是由于其在肌小节型HCM中更早出现。相反，室性心律失常的风险在青年期相似，但在肌小节型HCM中持续到高龄，而非肌小节型HCM中则不然。

此外，房颤和左室收缩功能障碍的后续影响在肌小节型HCM中更为严重。房颤发生后，肌小节型HCM患者随后发生左室收缩功能障碍、室性心律失常和死亡的风险均约为非肌小节型HCM的两倍。

最后，肌小节型HCM的HCM相关死亡率是非肌小节型的两倍。HCM相关死亡率从45岁开始分化，在46至55岁之间发现了3倍的超额死亡率。两组间死亡者的平均寿命粗差为7.8年。在考虑删失、延迟入组并校正生存者效应的基于模型的年龄特异性生存分析中，肌小节型HCM患者在44至85岁之间的受限平均生存时间缩短了3.5年。这量化了在相关临床年龄窗内归因于肌小节疾病的平均生命年损失。

先前研究已发现肌小节型HCM与更高的全因死亡率相关，但未考察死亡年龄别发病率或死因，且易受不朽时间偏倚(即，将HCM诊断前的生存时间计为暴露时间)的影响，导致效应估计膨胀[4,6]。我们通过使用年龄作为时间尺度并在首次SHaRe就诊时进行左截断，最小化了这些局限性，使我们能够更好地分离生物学驱动的超额死亡风险。

临床意义

本研究的发现对HCM的临床实践和未来研究具有重要意义。非肌小节型HCM以肥胖、高血压和左室流出道梗阻负担更高为特征，但HCM本身后果的严重性较低。我们假设高血压和肥胖，结合多基因风险等位基因，可能处于发展为非肌小节型HCM的因果通路中，这强化了积极管理风险因素以潜在获益于疾病修饰的重要性。另一方面，肌小节型HCM患者似乎更容易受到与HCM相关的不良结局(即晚期心力衰竭、房性和室性心律失常、HCM相关死亡率)的影响，且独立于合并症。尽管风险因素管理对所有患者的最佳护理仍然至关重要，但这些发现表明肌小节型HCM可能更内在地由潜在基因变异驱动。房颤在肌小节型HCM中发病更早，且后果更严重。房颤是疾病恶化的标志还是直接导致更差结局，是未来研究的重要方向。左室收缩功能障碍在肌小节型HCM中也更常见[19-21]，表明可能需要对左室射血分数进行更审慎的长期评估。

最后，肌小节型HCM的SCD风险也更高，并持续到老年。因此，肌小节型HCM患者可能受益于终生的更密集监测。

当前的HCM中SCD风险分层算法未考虑遗传底物[22-24]。然而，在本研究中，存在肌小节变异与复合室性心律失常结局的标准化发病率为1.3相关，并且最值得注意的是，在老年患者(>65岁，通常认为风险较低)中的相对和绝对差异最大。因此，现有算法目前无法解释的一部分猝死风险，尤其是在老年中，可能由多基因或孟德尔风险解释。将遗传底物信息纳入未来的SCD风险预测模型可能会改善模型性能，并更好地指导关于一级预防ICD的管理决策。

局限性

应承认若干局限性。首先，我们的患者在大型转诊中心随访，且主要为自我认定的白人。因此，这些发现可能不完全适用于在社区环境中随访或更为多样化的祖先患者群体。其次，该研究采用了务实的、部分回顾性的观察性设计，指标来自临床护理过程中，因此可能存在选择偏倚、回忆偏倚和信息偏倚。第三，左室射血分数由参与中心报告为单个数值，反映了使用双平面Simpson方法或三维超声心动图或由专业心脏影像实验室进行的专家视觉估计进行的定量评估。尽管这种测量技术上的差异可能会引入非差异性的错误分类，但我们之前观察到个体内变异性与连续心脏磁共振成像相当，且不同中心间无实质性差异。第四，尽管我们尝试通过统计调整来控制潜在混杂因素，但可能存在残余混杂，影响研究结果。最后，我们没有药物治疗的全面数据，且无法评估治疗心血管合并症对心脏功能或结局的潜在影响。

结论

肌小节型和非肌小节型HCM患者的临床特征、轨迹和对不良事件的易感性不同。肌小节型HCM与更早的疾病发作、更大的心力衰竭和心律失常负担、持续到老年的SCD风险以及更短的寿命相关。非肌小节型HCM与更大的基础肥胖和高血压负担相关，表明这些因素在疾病病因学中的作用，很可能与多基因风险相结合。确定遗传病因学有助于指导HCM的治疗。对肌小节型HCM可能适合进行警惕的纵向心律失常和收缩功能障碍监测，而对非肌小节型HCM则可能需要积极管理合并症以潜在改变疾病状态。

致谢

作者感谢现场数据管理员们的奉献，并对患有肥厚型心肌病并与我们合作研究的患者及其家人深表赞赏。

非标准缩写和首字母缩略词

HCM：肥厚型心肌病

ICD：植入式心脏复律除颤器

LV：左心室

NYHA：纽约心脏协会

P/LP：致病性或可能致病性

SCD：心源性猝死

SHaRe：肌小节人类心肌病注册研究

VA：室性心律失常

VUS：意义不确定的变异