Darolutamide (Nubeqa) 在接受治疗的晚期前列腺癌男性患者中，24周内产生的认知功能下降明显少于恩扎鲁胺（Xtandi），根据计划在2026年ASCO年会上发表的2期ARACOG试验（AFT-47）结果。
这些发现代表了在美国人群中首次对两种雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）认知效应的随机、前瞻性直接比较，填补了一个关键证据空白，因为在这一疾病领域中，生活质量是治疗考虑的主要因素。
"这是首次针对接受恩扎鲁胺或达洛鲁胺治疗的美国晚期前列腺癌患者进行的随机比较研究，以认知效应作为主要终点。恩扎鲁胺和达洛鲁胺在前列腺癌控制方面似乎作用相似。但了解这些药物在认知效应方面可能存在的差异，可能会影响临床医生在两种选择都可用的情况下治疗前列腺癌的决策，"波士顿达纳-法伯癌症研究所的Alicia Morgans博士，MPH说道。
ARACOG试验原理和研究设计
尽管达洛鲁胺和恩扎鲁胺均获准用于多种晚期前列腺癌人群，并已在疾病状态（包括非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、mCRPC和转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC））中显示出总生存率的显著改善，但先前的数据已表明它们在中枢神经系统效应方面存在有意义的差异。临床前研究表明，与恩扎鲁胺相比，达洛鲁胺的血脑屏障渗透率显著降低，这种差异源于它们不同的分子结构。
因此，研究人员启动了ARACOG（AFT-47），一项随机II期研究，该研究于2021年8月17日至2025年3月11日在美国学术医学中心及其附属卫星站点招募了111名mCRPC、nmCRPC或mHSPC患者。患者以1:1的比例随机接受达洛鲁胺（n=55）或恩扎鲁胺（n=56），并按年龄（65岁以下、65-80岁和80岁以上）进行分层。
主要终点是基线至24周之间Maximally Changed Cognitive Domain（MCCD，最大变化认知域）的百分比变化，使用五个可远程交付的剑桥神经心理测试自动电池（CANTAB）模块进行评估，涵盖执行功能、视觉记忆、注意力和工作记忆。
次要评估包括患者报告的结局指标——FACT-Cog（认知功能感知）、FACT-P、PHQ-9和睡眠量表，以及时间起身行走（TUG）功能评估和感兴趣的不良事件，包括跌倒、严重神经毒性事件、后部可逆性脑病综合征（PRES）和癫痫发作。
如果患者满足四个预设标准中的任何一个，可以在12周或24周时转换为另一种治疗：任何CANTAB模块下降≥30%，FACT-Cog下降≥10分，跌倒或研究者评估的跌倒风险增加，或2级或更高级别的神经毒性事件。如果发生严重的神经认知不良事件，也可以在12周和24周评估窗口之外进行交叉。在达洛鲁胺治疗期间出现跌倒、癫痫或PRES的患者将退出研究，以避免转换为恩扎鲁胺后发生类似事件的风险。
患者特征
在入组的111名患者中，95名患者可用于主要终点评估：达洛鲁胺组48名，恩扎鲁胺组47名。基线特征在各组间大体平衡。达洛鲁胺组的中位年龄为70.7岁（IQR，48.6-86.2），恩扎鲁胺组为71.3岁（IQR，50.0-89.5）。达洛鲁胺组和恩扎鲁胺组的中位PSA分别为1.0 ng/mL（IQR，0.1-3.9）和2.2 ng/mL（IQR，0.2-8.3）。入组时最常见的疾病状态为mHSPC（达洛鲁胺54.5%；恩扎鲁胺50.0%），其次是mCRPC（34.5%和44.6%）和nmCRPC（10.9%和5.4%）。
该人群主要是白人（达洛鲁胺92.7%；恩扎鲁胺73.2%），1.8%和12.5%分别认定为黑人或非裔美国人/非洲遗产，5.5%和14.5%分别认定为其他种族或未报告——研究者将这种种族不平衡认定为研究局限性，注意到大多数黑人患者和报告为其他种族的患者被随机分配到达洛鲁胺组。
既往化疗在两组中均不频繁（达洛鲁胺9.1%；恩扎鲁胺10.7%），达洛鲁胺组从既往化疗到入组的中位时间为36.6个月，恩扎鲁胺组为32.7个月。教育水平在两组间相当。达洛鲁胺组中没有患者，而恩扎鲁胺组中有1.9%的患者在16岁之前离校。在有可用教育数据的患者中，达洛鲁胺患者28.6%和恩扎鲁胺患者17.3%在17-18岁时离校；57.1%和67.3%完成了本科教育；8.2%和9.6%获得了硕士学位；6.1%和3.8%获得了专业学位。
主要结局：24周时的MCCD
与达洛鲁胺相比，恩扎鲁胺治疗在24周观察期内与客观测量的认知功能下降显著更大相关。MCCD——显示每位患者最大变化的测试——对于达洛鲁胺组是PALFAM测试（评估视觉记忆和执行功能），80%来自视觉记忆，20%来自执行功能。在恩扎鲁胺组中，MCCD是SWM测试（评估工作记忆和执行功能），贡献率均为50%/50%。达洛鲁胺组的MCCD评分中位变化为-15.8%，而恩扎鲁胺组为-36.1%（P=0.009），代表两种药物之间认知功能下降存在统计学显著和临床意义的差异。在24周前交叉的患者使用他们在随机治疗组交叉时的认知评分进行分析。
认知变化的模式在两组之间也存在质的差异。达洛鲁胺组的参与者似乎随着时间的推移在测试中有所改善——这与学习效应一致，反复接触认知测试会导致渐进的性能提升——而恩扎鲁胺组的参与者则没有表现出这种预期的学习效应，表明恩扎鲁胺相关的认知功能损害正在主动抵消实践益处。
次要终点：交叉治疗
尽管两组中满足协议定义的转换标准的患者数量相似——恩扎鲁胺组有36名符合条件的患者，达洛鲁胺组有34名——但只有接受恩扎鲁胺的患者实际选择交叉。总共有30名接受恩扎鲁胺治疗的患者在试验期间转换到达洛鲁胺：2名在基线至12周之间，16名在12周评估时，12名在24周评估时。在有资格从恩扎鲁胺交叉的36名患者中，17名在24周时唯一符合资格，其中14名在12周时已满足交叉标准。在达洛鲁胺组中，尽管34名患者符合交叉资格——包括在12周时间点和24周时各有24名，且14名在12周时已满足标准——但在整个试验过程中的任何时间点，均无患者选择转换至恩扎鲁胺。
从恩扎鲁胺交叉的最常见原因是通过测试记录或患者报告的认知功能恶化。研究者指出，达洛鲁胺组的患者可能对症状不太在意，同时承认成本差异——达洛鲁胺不需共付，而恩扎鲁胺需要共付——可能影响了不转换的决定。
局限性和下一步
研究者承认了几项研究局限性。由于恩扎鲁胺是通过标准护理提供的，对可接受共付金额的要求可能引入了选择偏差并影响了交叉率。该试验仅在美国学术医学中心及其区域和卫星站点进行，这些站点由学术中心IRB管理，可能限制了对社区实践环境的普遍适用性。主要为白人的患者群体——以及组间种族不平衡，大多数黑人患者和报告为其他种族的患者被随机分配到恩扎鲁胺组——限制了研究发现在种族多样化人群中的适用性。
研究人员继续跟进参与者，评估药物认知效应直至48周，并正在研究遗传因素（包括多基因风险评分和雄激素受体测试）是否可能导致个体对ARPI治疗认知变化的易感性。
"达洛鲁胺和恩扎鲁胺是广泛使用且高度有效的晚期前列腺癌治疗方法，但它们对认知功能的影响可能不同。在一项新的随机II期研究中，接受达洛鲁胺治疗的男性比接受恩扎鲁胺治疗的男性经历更少的认知功能下降。这种差异可以用达洛鲁胺有限的脑部进入能力来解释，这可能为维护晚期前列腺癌男性的认知健康提供一个有利的选择，"Abramson癌症中心癌症护理创新副董事Samuel U. Takvorian医学博士，MSHP和ASCO泌尿生殖系统癌症专家在一份声明中说道。
该研究由前列腺癌基金会挑战奖、联盟学者奖和拜耳资助。
参考文献
- Morgans AK, et al. ARACOG (AFT-47): A randomized phase II study of androgen receptor directed therapy on cognitive function in patients treated with darolutamide or enzalutamide. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 5005).
- American Society of Clinical Oncology. Less cognitive decline with darolutamide treatment than enzalutamide in people with advanced prostate cancer. ASCO press release. May 21, 2026. Embargoed for release May 21, 2026, at 5 PM ET.
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