由伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员开发的一种原型药，在减缓导致严重急性呼吸综合征（SARS）的病毒复制方面显示出潜力。
目前，尚无针对SARS的有效抗病毒药物或疫苗。2002年至2003年的疫情中，SARS导致近800人死亡。
基于他们的成功，研究人员已从美国国家过敏与传染病研究所获得800万美元的资助，用于开发蛋白酶抑制剂，以阻断SARS病毒中的关键酶，从而阻碍其进展。蛋白酶抑制剂是一类能够破坏消化蛋白质的酶的药物，已成功用于对抗导致艾滋病的HIV病毒。
该研究的首席研究员、伊利诺伊大学芝加哥分校药学院生物技术中心主任Michael Johnson说：“来自SARS患者的数据表明，病毒复制在发烧开始后10天达到峰值。通过在出现发热症状的早期施用蛋白酶抑制剂，这些药物可以减少病毒载量并改善病情。”
与HIV一样，SARS病毒会快速复制，劫持其感染细胞的机制，一遍又一遍地自我克隆。
该过程的第一步是产生一条长链蛋白质，所有这些蛋白质都是病毒繁殖所必需的。两种酶（即蛋白酶）会剪切这条链，释放出单个蛋白质，这些蛋白质是组装成熟病毒所需的部件。
这两种蛋白酶——称为3CLpro和PLpro——是UIC药物治疗的目标。
Johnson说：“如果我们能够阻断3CLpro以及可能还有PLpro，那么我们就可以阻止SARS病毒的复制。”
在该资助下，药学副教授Andrew Mesecar将利用X射线晶体学详细研究这两种酶的三维结构。
他的技术包括使用阿贡国家实验室先进光子源上一台价值数百万美元的仪器产生的强X射线束，轰击酶的晶体形式。当X射线被分子组分弯曲或衍射时，会在超高分辨率X射线相机上产生一种图案。然后，计算机数学解读该图案，逐个原子地重建酶的分子构型。
详细结构将揭示酶与SARS病毒长蛋白链结合部位的精确位置和化学特性。
这些信息将帮助伊利诺伊大学芝加哥分校化学教授Arun Ghosh，通过所谓的基于结构的药物设计，构建蛋白酶抑制剂，就像他之前组装的原型药一样。他将创建每种酶与预期能阻塞这些结合部位的化合物耦合的计算机图像，揭示分子是否以及如何紧密地贴合在空间内。如果贴合不佳，他可以探索一个可能满足化学和构型要求的替代分子库。
Ghosh随后会组装那些看起来有效的分子，仿佛这些化学物质是Tinkertoy玩具的棍子和线轴，以创造出一种潜在药物。
该努力的关键在于Ghosh的策略，他不是靶向蛋白酶的侧链，而是靶向其主链。当病毒发生突变时（这种情况经常发生），药物作用会受到阻碍，而这种突变通常发生在这些侧链上。
“通过靶向主链，我们创造了一种病毒可能无法逃避的药物，”Johnson说。
参与该研究的洛约拉大学斯特里奇医学院微生物学家Susan Baker，将测试新开发的蛋白酶抑制剂，以确定它们是否以及多快地减缓活细胞内酶的活性。
Ghosh早期开发的原型药是一种3CLpro抑制剂，是对科学文献中已发表设计的改进。该原型药被送往美国疾病控制与预防中心进行活病毒测试，结果证明其在抑制3CLpro方面的效果比原始化合物强1000倍。
然而，Johnson表示，该原型药阻断了酶的部分结合部位，但并非全部。“目标是创造出能够阻断蛋白酶中所有可能结合部位的化合物，使其失效。”
“一种能阻断所有这些部位，而不仅仅是少数几个，并且能与这些部位紧密结合的化合物，最终是更适合人类使用的药物，因为它可以以较小的剂量服用。”
Johnson强调，UIC进行的所有工作都涉及分离的蛋白酶，而非活病毒。“这些蛋白酶并不比洗衣粉中的酶更危险。”
蛋白酶抑制剂的活病毒测试将在美国疾病控制与预防中心进行。
SARS于2002年11月首次在中国广东省报告，并迅速蔓延至其他亚洲国家、北美和欧洲。到次年7月，五大洲的26个国家报告了超过8000例病例，导致774人死亡，并造成了巨大的经济损失。
更多信息请访问伊利诺伊大学芝加哥分校药学院网站。
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