摘要
尽管越来越多的证据表明，与阿尔茨海默病（AD）风险和发病机制相关的遗传变异及其编码的蛋白质在疾病进程中扮演重要角色，但这些知识尚未成功转化为有效的AD治疗手段。我们将AD当前的基因组、转录组和蛋白质组图谱整合到一个网络药理学框架中，该框架利用全面的基因-基因和药物-靶点相互作用。这种方法使我们能够筛选2413种药物，寻找AD中药物重定位的机会。在计算验证和药物优先级排序之后，我们在33个基于细胞培养的表型测定中结合贝叶斯假设检验进行了实验验证。我们的网络筛选重新发现了正在进行AD临床试验的药物，提供了计算验证。除许多抗癌药物外，筛选还识别出三种此前与AD相关内表型有关的药物：初级胆汁酸鹅去氧胆酸、arundine（3,3'-二吲哚甲烷）和半胱胺。在基于培养的表型测定结果分析中，较大的贝叶斯因子支持了arundine和鹅去氧胆酸衍生物牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）在淀粉样蛋白-β清除与释放以及神经炎症方面的假设获益。后续网络分析从机制上将G蛋白信号转导调节因子4（RGS4）与arundine和TUDCA可能的治疗作用联系起来。一项网络药理学方法确定了TUDCA和arundine是AD中有前景的重定位候选药物，它们通过调节G蛋白信号转导作用于AD相关基因，从而挽救疾病相关的分子表型。
利益冲突声明
作者声明不存在竞争性利益。
资助信息声明
国家老龄化研究所（
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