引言
认知障碍（CI）是慢性病毒感染的公认后果，反映了持续性炎症、过早衰老和神经生物学破坏的综合作用。其中，HIV相关认知障碍（HIV-CI）是最为普遍且研究最充分的类型，尽管抗逆转录病毒治疗（ART）能有效抑制病毒，但仍影响至少24%的HIV感染者（PLWH）[1,2,3]。尽管通常较轻，但这些认知障碍显著降低了HIV感染者的生活质量，增加了长期健康风险，并随着年龄增长而恶化。导致病毒介导的认知障碍（包括HIV-CI）的生理机制尚不完全明确，可能是多因素的，这凸显了对更深层次机制理解的紧迫需求，以指导针对性的预防和治疗策略。
越来越多的证据表明，骨髓细胞活化在建立驱动HIV神经病理过程的促炎环境方面起着关键作用[4,5,6,7,8,9,10]。然而，维持这种骨髓细胞驱动的神经炎症的上游机制仍不清楚。一个新兴的候选机制是异常糖基化，它是免疫信号传导和炎症状况的基本调节因子。循环和细胞表面糖蛋白上的聚糖模式决定了它们与免疫细胞上聚糖结合受体的相互作用，从而塑造免疫细胞活化和效应功能[11,12,13,14]。一个显著的例子是静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的抗炎活性，这依赖于抗体唾液酸化（即糖链上存在唾液酸）[15,16,17,18,19,20,21,22,23]。血液中的唾液酸可以触发免疫细胞上的唾液酸结合蛋白，诱导RE1沉默转录因子（REST）介导的核因子κB（NF-κB）信号通路抑制，从而在病毒感染期间保护免受过度炎症[24]。相反，唾液酸缺失（低唾液酸化）破坏了这些通路并放大炎症反应[24]。
与聚糖异常改变的促炎效应一致，低唾液酸化和低半乳糖化（缺乏唾液酸修饰所需的半乳糖）是加速生物衰老的典型标志[25,26]。这些改变放大炎症反应，促进免疫失调。与之相符，低半乳糖化和低唾液酸化与衰老相关疾病的发生有关，包括心血管疾病、癌症和神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和血管性认知障碍[27,28,29,30,31,32,33,34]。此外，糖基化紊乱损害神经传递和蛋白质稳定性，进一步将它们与神经退行和认知下降联系起来[35,36,37,38]。
在ART治疗的HIV感染者中，观察到包括唾液酸缺失（低唾液酸化）和半乳糖缺失（低半乳糖化）在内的独特糖基化改变[39,40,41]。这些特征与全身炎症加剧、过早生物衰老和抗病毒免疫功能受损相关[41]。然而，这些糖基化改变是否导致神经炎症和HIV-CI尚未确定。
本研究中，我们解决了这一关键空白。通过对两组接受ART治疗的HIV感染队列进行分析，我们发现有认知障碍的HIV感染者，尤其是女性，表现出更明显的糖基化降解特征，特别是低唾液酸化和低半乳糖化。随后，我们使用两种互补的动物模型进行了因果关系测试：HIV感染的人源化小鼠模型和可进行认知评估的互补性病毒模型。在这些系统中，唾液酸酶（裂解糖链上唾液酸的酶）的药理学抑制保留了唾液酸化，减少了HIV介导的炎症和加速生物衰老，并预防了病毒诱导的认知障碍。虽然唾液酸酶抑制剂临床上用作抗流感病毒药物，但它们作为抗炎剂的潜在应用尚未被探索。这些发现揭示了糖基化改变在HIV-CI发病机制中的先前未被认识的作用，并确定糖基靶向策略作为预防或改善HIV感染者认知障碍的有希望的治疗途径，也可能适用于其他病毒介导的认知障碍。
结果
糖链降解特征与ART治疗的HIV感染队列中的认知障碍相关
我们首先分析了从ACTG研究：HIV感染、衰老和免疫功能长期观察队列（HAILO；A5322）收集的纵向样本，该队列随访期为8年。此队列包括40名接受ART治疗的HIV感染者（20名男性和20名女性），有或无认知障碍，按性别、年龄和种族匹配（图1A和表S1）。使用标准化神经心理学测验评估认知功能，包括连线测试A和B、韦氏成人智力量表—修订版数字符号测试和霍普金斯言语学习测试—修订版。复合NPZ4评分计算为这些测试评分的平均值，认知障碍定义为≥2项测试Z评分≤−1标准差或至少一项测试Z评分≤−2标准差（图1B）。
纵向血浆样本（每位参与者5-9个，采集于8年间）使用毛细管电泳分析免疫球蛋白G（IgG）和血浆N-聚糖谱（图S1）。使用混合效应模型评估聚糖特征与认知状态或NPZ4评分的关联。几种聚糖改变与认知障碍或较低的NPZ4评分显著相关（图1C-1G）。例如，促炎性低半乳糖化和低唾液酸化特征（如G0F、G0FB和总低半乳糖化聚糖[默认为低唾液酸化]）在有认知障碍的HIV感染者中高于无障碍者，其水平与降低的NPZ4评分相关（反映较差的认知表现）。其中一些改变在HIV感染女性（WLWH）中比男性（MLWH）更明显，尽管一些改变在两性中都有（图1C-1G）。
为验证这些发现，我们随后分析了来自ACTG HAILO的80名HIV感染者的独立横断面队列，按性别分层（40名女性和40名男性）。在每个性别组中，一半参与者有认知障碍，一半没有（按年龄和种族匹配；图2A和表S2）。在验证队列中，低唾液酸化和低半乳糖化聚糖（如G0F）在有认知障碍者中升高，而半乳糖化和唾液酸化聚糖（如A2B）则减少（图2B和S2）。按性别分层后，这些效应主要由HIV感染女性驱动：有认知障碍的HIV感染女性显示出显著更高水平的低唾液酸化和低半乳糖化聚糖（如G0F和总低半乳糖化聚糖），以及与无认知障碍的HIV感染女性相比更低水平的半乳糖化和唾液酸化聚糖（图2C和S2）。在HIV感染男性中没有观察到这些差异。
值得注意的是，以前的研究在一般人群中已确定IgG N-聚糖比例，即"Gal-比例"，这是反映IgG低半乳糖化分布的指标，可作为癌症发病率的预后生物标志物[42,43,44]。使用相同公式，我们发现有认知障碍的HIV感染女性的Gal-比例显著更高（图2C和S2）。为了检验这些关联的特异性，我们测量了11种与HIV发病机制相关的炎症标志物，包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）。与糖基化特征不同，这些炎症标志物在有和无认知障碍的HIV感染女性之间没有差异（图2D），表明糖基化改变比常规炎症标志物更具体、更敏感地指示HIV-CI。
我们随后检查了这些生物标志物与NPZ4评分的关联（图2E-2G）。低半乳糖化和低唾液酸化特征以及Gal-比例与总体人群中NPZ4评分呈负相关，与它们的促炎和有害作用一致。这些效应在HIV感染女性中尤为明显，但在男性中不明显。相比之下，半乳糖化和唾液酸化聚糖与NPZ4评分正相关，反映了它们的保护作用。重要的是，炎症细胞因子与NPZ4评分不相关，进一步突显了糖基化改变与HIV感染者认知功能之间的独特关联。
综上所述，这些发现表明，有认知障碍的HIV感染者，特别是我们测试队列中的女性，表现出特征性的糖基化改变，表现为唾液酸（低唾液酸化）和半乳糖（低半乳糖化）降解增加，与更差的认知表现相关，且比常规炎症标志物更具体地指示HIV-CI。这些发现促使我们进行机制测试，以确定唾液酸酶介导的唾液酸缺失是否足以放大原代人类细胞中的炎症反应。
识别预防糖链降解并减少体外髓系炎症的唾液酸酶抑制剂
在HIV感染者中观察到的认知障碍相关的糖基化增加降解，包括关键糖链如唾液酸和半乳糖，可能由两个过程导致：减少添加这些糖类到糖蛋白和糖脂的糖基转移酶表达，和/或增加去除它们的糖链降解酶的表达。在我们最近的研究中[41]，ART治疗的HIV感染者的糖链缺失，特别是低唾液酸化和低半乳糖化，与特定糖基转移酶表达降低和糖链降解酶水平增加相关，包括唾液酸酶（去除唾液酸）和β-半乳糖苷酶（去除半乳糖）。虽然目前尚无安全的药理学方法抑制β-半乳糖苷酶，但唾液酸酶抑制剂长期临床上用作有效的抗流感药物，通过阻断流感神经氨酸酶来阻止疾病进展[45,46]。重要的是，这些抑制剂对哺乳动物唾液酸酶也有抑制作用，尽管效力较低。
基于此，我们研究了唾液酸酶抑制剂是否能减少HIV相关炎症和CI。该方法有两个目标：(1) 提供糖链降解在功能上对HIV相关炎症和认知下降有贡献的机制证据；(2) 评估重新定位这类药物用于预防HIV相关炎症和CI的治疗潜力。
我们首先检查了奥司他韦（Tamiflu），一种FDA批准的流感神经氨酸酶抑制剂，其阻止唾液酸从无HIV感染者的外周血单核细胞（PBMC）上的唾液酸酶介导的唾液酸去除的能力，通过凝集素Sambucus nigra凝集素（SNA）的结合（特异性识别唾液酸）进行测量。单独使用奥司他韦不足以达到此效果，因此我们测试了与其他唾液酸酶抑制剂的组合，包括扎那米韦（Relenza）、帕拉米韦（Rapivab）和广谱实验性抑制剂N-乙酰-2,3-脱氢-2-脱氧神经氨酸（DANA）。如图3A和3B所示，这些抑制剂组合有效防止了唾液酸酶介导的唾液酸缺失，表现为SNA平均荧光强度（MFI）和SNA阳性细胞百分比的保留，且不影响细胞活力（图3C）。
预期的是，唾液酸酶处理降低了抗炎唾液酸化并增加了PBMC上清液中的炎性细胞因子释放，包括TNF-α（图3D）。相比之下，唾液酸酶抑制剂组合阻止了TNF-α的这种增加。因此，我们继续使用奥司他韦和DANA的组合，并测试其对接受ART治疗的HIV感染者的PBMC的影响（表S3）。唾液酸酶暴露诱导了多种炎症标志物，而唾液酸酶抑制剂的联合治疗则阻止了这些标志物的上调（图3E）。预期的是，唾液酸酶处理降低了唾液酸化聚糖水平，增加了低唾液酸化聚糖水平，而唾液酸酶抑制阻止了这些影响（图3F）。我们还使用来自无HIV感染者的单核细胞衍生巨噬细胞确认了唾液酸酶处理的促炎效应和这些唾液酸酶抑制剂的保护作用。唾液酸酶暴露诱导了多种炎症标志物的表达，而唾液酸酶抑制剂联合治疗阻止了这些炎症标志物的上调（图3G和3H）。最后，我们使用TZM-bl感染性分析测试了奥司他韦或DANA对HIV感染的直接影响（图4）。与PBS（阴性对照）或广谱中和抗体3BNC117（阳性对照）相比，奥司他韦或DANA均不影响HIV感染性（图4）。这些结果表明，唾液酸酶抑制剂，通常用作抗病毒药物，还具有通过保留唾液酸化和防止这种关键抗炎聚糖降解而产生的先前未被认识的抗炎特性。受这些体外数据的启发，我们接下来使用互补的小鼠感染模型测试因果关系和体内翻译相关性，包括HIV感染的人源化小鼠模型和能进行认知测试的EcoHIV模型。
唾液酸酶抑制剂抑制HIV介导的炎症、免疫活化和人源化小鼠模型中HIV感染的加速生物衰老
在体外建立唾液酸酶抑制组合治疗足以防止糖链降解后，我们接下来检查了唾液酸酶抑制（奥司他韦12.5 mg/kg和DANA 12.5 mg/kg）是否能通过使用先进骨髓-肝-胸腺（BLT）人源化小鼠模型中的HIV感染来调节HIV相关炎症。两个BLT雌性小鼠的独立队列（人类免疫细胞重建水平高）被感染或不感染HIVSUMA传播者-创始病毒（图5A和5B）。小鼠每天接受奥司他韦+DANA口服灌胃或生理盐水对照（图5A）。
唾液酸酶抑制降低了血浆病毒载量峰值（图5C），但未阻止HIV介导的CD4+ T细胞减少（图5D）。该治疗也降低了肝和肺组织中的HIV DNA水平（图5E和5F）。由于奥司他韦和DANA不直接阻断HIV感染性（图4），这些效应很可能是通过使宿主环境对病毒扩增不那么有利的抗炎机制介导的。事实上，研究结束时的血浆细胞因子谱分析显示，与未感染小鼠相比，HIV感染小鼠表现出炎症标志物水平增加。值得注意的是，唾液酸酶抑制剂治疗显著抑制了这种炎症反应，表现为IFN-γ、TNF-α和其他多种促炎细胞因子降低（图5G）。与这些发现一致，血浆病毒载量与炎症标志物正相关（图5H），进一步支持了唾液酸酶抑制、炎症减少和较低HIV负担之间的联系。
我们随后评估了治疗对T细胞活化和耗竭的影响，这是HIV发病机制的标志。纵向血液和横断面组织分析显示，与未感染对照相比，HIV感染增加了T细胞上活化标志物（CD38、HLA-DR和CD69）和耗竭标志物（PD-1）的表达。重要的是，唾液酸酶抑制剂治疗显著防止了血液（图6A和S3）和组织（肝和肺；图6B和6C）中这些HIV介导的增加。
由于慢性免疫活化和炎症导致HIV感染者的加速生物衰老，我们随后检查了HIV感染BLT小鼠中衰老的表观遗传时钟。唾液酸酶抑制剂治疗显著降低了HIV相关的生物衰老加速（图6D）。
这些发现表明，唾液酸酶抑制在体内保留唾液酸化，从而减轻HIV感染人源化小鼠中的炎症、免疫活化和表观遗传衰老。这些结果提供了机制证据，表明糖链降解直接促成HIV相关发病机制，因为调节它会产生可测量的表型效应，并强调了重新定位唾液酸酶抑制剂用于减轻HIV相关并发症（包括CI）的治疗潜力。
唾液酸酶抑制剂在EcoHIV感染的免疫功能正常小鼠模型中减少病毒介导的认知障碍
虽然BLT人源化小鼠模型提供了唾液酸酶抑制剂可预防炎症、免疫活化和加速生物衰老的证据，但该模型不适合评估神经或行为结果。为此，我们采用了感染EcoHIV的免疫功能正常小鼠模型，EcoHIV是一种构建用于感染小鼠淋巴细胞、外周巨噬细胞和小胶质细胞的嵌合病毒，已被用于模拟HIV发病机制[47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70]。值得注意的是，在初步评估中，我们发现长期EcoHIV感染的小鼠重现了HIV相关糖基化失调的关键方面：与未感染对照相比，这些小鼠的大脑中唾液酸酶NEU1水平升高，多种唾液酸转移酶水平降低（图S4），反映了我们在HIV感染者和对照中的先前观察[41]。这一发现表明EcoHIV感染小鼠是测试糖基化改变在HIV感染者CI中作用的合适动物模型。
我们对EcoHIV感染的野生型C57BL/6小鼠进行了四个独立实验。实验1在雌性小鼠中进行，实验2-4在雄性小鼠中进行。每项实验中，小鼠被感染或不感染EcoHIV，并在感染后第25天开始，动物每天接受生理盐水或奥司他韦（12.5 mg/kg）和DANA（12.5 mg/kg）的鼻内联合治疗（图7A）。在开始药物治疗后第3天，使用径向臂水迷宫（RAWM）测试小鼠的CI[70]。该测试测量空间学习和空间工作记忆，这是PLWH神经心理学测试中测量的两个CI标准[71]。在所有四项实验中，唾液酸酶抑制剂治疗显著防止了EcoHIV介导的空间学习和空间记忆缺陷（图7B和7C）。
神经学改善与EcoHIV感染接受唾液酸酶抑制剂治疗小鼠脑组织中抗炎性唾液酸水平的生物化学保留相关（图7D）。此外，脑组织RNA测序分析显示治疗标准化了EcoHIV感染引起的多种转录变化（图7E）。具体而言，EcoHIV感染上调了包括NF-κB相关通路的炎性基因网络，同时下调了神经保护、组织修复和免疫调节的标志物。唾液酸酶抑制剂治疗防止了这些有害的转录变化，维持炎症通路表达降低，同时恢复神经保护、修复和免疫相关程序。与一致，脑组织（图7F）和血浆（图S5）中几种炎症蛋白的分析显示，EcoHIV感染增加了这些标志物的水平，而唾液酸酶抑制阻止了这种EcoHIV介导的炎症。最后，治疗与神经退行相关标志物水平降低相关，包括tau蛋白、β-淀粉样蛋白和CCR5，这些标志物在从脑组织分离的细胞外囊泡（EVs）中测量（图7G和S6）。
总之，这些发现表明，唾液酸酶抑制不仅保留唾液酸化并减少神经炎症，还能保护免受EcoHIV诱导的认知下降、转录失调、炎症和神经病理标志物。这些结果提供了将糖链降解与HIV-CI联系起来的机制证据，以及重新定位唾液酸酶抑制剂可能具有预防或治疗病毒介导认知功能障碍的治疗价值的临床前概念证明。
讨论
在这项研究中，我们确定糖链降解，特别是抗炎糖类唾液酸和半乳糖的缺失，是慢性病毒感染背景下炎症和认知障碍的潜在促成因素。在两组接受ART治疗的HIV感染者队列中，这些糖基化改变（已知是加速生物衰老的标志[25,26,41]）在认知障碍个体中更为突出。值得注意的是，这些改变在女性中更为明显，与较差的认知表现密切相关。使用两种HIV感染小鼠模型进行的互补实验表明，唾液酸酶介导的唾液酸缺失的药理学抑制保留了唾液酸化，防止了全身和神经炎症，预防了加速的表观遗传衰老，并阻止了病毒诱导的记忆缺陷。综上所述，这些发现将人类观察数据与因果临床前证据相结合，将糖链降解确定为病毒性感染、炎症、衰老和认知下降之间的病理学联系。
这些结果突显了糖基化特征作为病毒相关认知表型的潜在生物标志物的价值。与常规炎症细胞因子相比，糖基化改变与认知障碍的关联更强，支持其作为疾病指标的敏感性和特异性。这些糖基化特征是否具有预测认知障碍发展的预后价值，需进一步研究。其他领域的证据支持这种可能性：在一般人群中，糖基化降解在类风湿关节炎等自身免疫疾病发作前数年就已观察到[72,73]，在HIV感染者中，低唾液酸化和低半乳糖化在诊断前数年就预测了非艾滋病定义癌症的发展[74]。这些数据引发了糖基化改变可能促进炎性状态，损害抗炎信号传导，破坏免疫稳态并增加疾病易感性的可能性。测试糖基特征（单独或与炎症标志物、神经成像或表观遗传时钟组合）是否能预测认知下降的发生，将至关重要。如果得到验证，糖基生物标志物可帮助在症状出现前识别高风险个体，从而实现有针对性的预防或治疗策略。
一个特别引人注目的观察是糖链降解与女性认知障碍的关联最为强烈。有认知障碍的HIV感染女性比没有认知障碍的HIV感染女性显著更高水平的低半乳糖化和低唾液酸化，而在男性中没有一致观察到这些差异。这种性别特异性信号表明，糖基化途径可能受到性激素、遗传或表观遗传因素或不同免疫环境的不同调节。确实，雌激素已被证明直接调节IgG糖基化谱，诱导如半乳糖化等保护性抗炎特征，而更年期加速糖基化降解[41,75,76,77,78]。糖基化改变与HIV感染女性中CI的关联是否由雌激素活性或其它性别相关机制介导，有待进一步研究。重要的是，糖基化的性别差异不仅限于HIV，在自身免疫、癌症和神经退行性疾病中都有意义，凸显了更好地理解激素和遗传因素如何在健康和疾病中塑造糖基生物学的必要性。
这项工作也提供了关于唾液酸及其在病毒神经病理发生中降解的生物学的见解。唾液酸化聚糖与免疫细胞上的唾液酸结合受体相互作用，引发抗炎信号程序并抑制NF-κB激活。最近的研究表明，唾液酸化IgG在巨噬细胞中诱导转录因子REST，从而抑制NF-κB并保护免受严重流感疾病[24]。我们的结果与此生物学一致：唾液酸酶介导的唾液酸缺失放大了炎症通路和促进免疫活化，而唾液酸化的药物保留抑制了炎症并维持了神经保护性转录程序。这些数据表明，唾液酸化和唾液酸酶活性之间的平衡是病毒感染期间免疫调节的关键上游调节因子，唾液酸缺失可能是驱动各种病毒感染中慢性炎症的共同机制。
糖链降解与认知障碍的联系也与衰老生物学相交。低唾液酸化和低半乳糖化是加速生物衰老的公认标志，与心血管疾病、癌症和神经退行性疾病相关[27,28,29,30,31,32,33,34]。我们的结果将这种生物学扩展到病毒介导的认知下降，表明唾液酸化保留通过唾液酸酶抑制减弱了HIV相关的表观遗传衰老加速。这些发现支持HIV-CI可能至少在部分上代表"炎性老化"（inflammaging）的概念，其中慢性免疫失调和糖基化降解加速了衰老过程。通过将病毒发病机制与保守的衰老通路联系起来，我们的研究突显了糖基靶向干预作为减轻慢性病毒感染的神经学和系统性后果的潜在价值。
我们的结果进一步表明，唾液酸酶抑制剂（广泛用作抗流感药物）可重新定位为保留抗炎糖链的宿主导向治疗。虽然这些药物不能阻断HIV感染性，但它们维持宿主唾液酸化，从而抑制炎症、免疫活化和生物衰老。这种从直接抗病毒到宿主导向抗炎应用的转变是新颖的，且其翻译吸引力因这些药物的安全性、临床使用和可获得性而得到加强。未来研究应优化剂量方案，在慢性感染模型中测试疗效，并评估与ART的潜在协同作用。除了HIV，糖基保留治疗在以慢性炎症和神经退行性疾病为特征的疾病中可能具有治疗价值。
研究限制
应承认几个限制。虽然分析了两个独立的人类队列，但需要更大规模和纵向研究来验证糖基特征作为预测生物标志物，并阐明性别、性别、更年期状态和其它人口统计学或临床因素如何调节这些关联。此外，用于新体外实验的ART抑制PBMC供体均为男性（表S3），未来工作应测试在HIV感染女性中是否观察到糖链降解和抑制的相同炎性效应，鉴于我们在队列分析中观察到女性中的更强临床信号。认知障碍发展前后的纵向样本分析将对确定糖基化改变是否具有因果预测作用至关重要。虽然EcoHIV在野生型小鼠中建立慢性感染，同时保持免疫能力并重现PLWH接受ART时观察到的许多病理特征，并能验证HIV相关的认知疾病[47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70]，但它可能无法完全重现人类HIV神经病理发生复杂性。此外，在ART治疗的感染动物模型中测试这些化合物或其它类似糖基保留剂的疗效将对于评估其在ART抑制感染期间的疗效至关重要。未来研究还需要确定导致这些HIV相关糖基化改变的上游机制。多个非互斥过程可能导致ART抑制期间的糖基降解，包括：(1) ART启动前建立的组织损伤和免疫失调的遗留效应；(2) 尽管血浆病毒载量检测不到，但储存细胞中持续的低水平病毒转录或抗原产生可以维持炎症信号传导；(3) 持续的粘膜屏障功能障碍和微生物易位维持慢性免疫活化。确定这些机制的相对贡献不仅对于阐明ART抑制感染期间糖基重塑的生物学很重要，也对于识别保留糖基完整性、减弱慢性炎症和改善HIV感染者长期预后的可行靶点至关重要。最后，虽然唾液酸酶抑制剂在体内保留了糖基并减少了炎症，但其对哺乳动物唾液酸酶的效力和特异性仍然有限。开发具有更大选择性的下一代抑制剂将对增强翻译潜力至关重要。
结论
总之，本研究确立了糖链降解是病毒介导的炎症、加速衰老和认知障碍的驱动因素。HIV感染提供了一个强有力的例证，将人类队列数据与因果临床前模型联系起来，但其意义可能广泛延伸至其他病毒感染、慢性炎症条件和与年龄相关疾病。通过确定唾液酸酶活性和糖链缺失作为炎性老化和神经退行性的上游调节因子，我们强调糖基保留治疗作为减轻慢性病毒感染神经学和系统性后果的有希望策略。这些发现为生物标志物开发、机制发现和治疗干预开辟了新途径，涉及病毒学、衰老和神经免疫学的交叉点。
【全文结束】