编辑说明：本文于2026年5月7日更新，更正了对指南发表评论的一个组织的名称。
美国制药行业对美国食品药品监督管理局(FDA)提出的增加超罕见疾病治疗途径的"合理机制框架"表示支持，但对该计划的各个方面提出了疑问。
行业特别关注该框架的实际实施方式以及如何与其他项目整合，并请求对化学、制造和控制(CMC)在该框架中的角色提供更多澄清。
此外，多个组织提议将该计划扩展到包括未被归类为超罕见的疾病治疗。
FDA收到了154条关于建立罕见疾病合理机制计划的拟议指南的评论。
FDA于2026年2月发布了该框架的草案指南，提议了一种可能的途径，使该机构能够授权将个体化药物和生物制品用于具有已知生物原因的特定遗传条件。
美国药品研究与制造商协会(PhRMA)总结了许多人在评论中的情绪。该组织写道："草案指南代表了为开发基因编辑、基于RNA和其他靶向治疗的申办者提供可预测性和监管清晰度的重要一步，包括那些针对罕见疾病的治疗。"
问题与实施
包括生物技术创新组织(BIO)和再生医学联盟(ARM)在内的多个组织表示，指导缺乏说明该计划如何运作的实际示例。
BIO写道："我们恭敬地请求机构提供更清晰的指南实施方法，并提供案例研究，说明如何在现有法定权限内将此框架用作证据方法。"
ARM也有类似的评论："虽然草案指南在原则上反映了灵活性，但它没有充分概述这种方法将如何在实践中应用于申办者，特别是在关键的开发、投资和制造决策点。这可能导致对框架在审查部门中的应用存在不确定性。"
与现有项目的关联
BIO、PhRMA和罕见疾病国家组织(NORD)质疑该计划将如何与现有计划如加速批准、突破性疗法、快速通道、再生医学先进疗法(RMAT)计划和平台技术指定计划一起工作。
BIO表示："为避免误解，我们请求更清晰地阐述这一区别，并建议机构澄清合理机制框架如何与现有监管计划保持一致。"
PhRMA和NORD也有类似的评论。
组织建议扩大范围
PhRMA和BIO建议将该计划的范围扩展到罕见疾病之外。
PhRMA表示："该框架可能适用于其他具有高度未满足医疗需求的疗法，例如一些慢性疾病，其中科学原理和先验知识很强，且获益-风险概况有利（即低风险且可能带来有意义的获益）。"
BIO写道："正如所写的，草案指南似乎狭隘地聚焦于基因编辑技术、反义寡核苷酸以及罕见、严重致残或危及生命的疾病。我们鼓励FDA澄清，该框架的适用性不仅限于个体化产品，而且是基于原则和模式无关的，使其适用于其他治疗模式和具有严重危及生命状况的疾病环境，其中存在强有力的机制原理，并且可行性限制同样限制了进行传统临床试验的能力。"
需要对CMC提供更大清晰度
癌症研究之友(FOCR)、ARM和美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)在需要对化学、制造和控制(CMC)如何在合理机制计划中发挥作用提供更多澄清方面也达成了共识。
FOCR写道："需要在整个产品生命周期中提供关于化学、制造和控制(CMC)期望的额外澄清，特别是关于从研究性新药申请(IND)到生物制品许可申请(BLA)/新药申请(NDA)阶段的过渡。"
FOCR进一步建议FDA允许滚动CMC提交，以减轻申办者的负担并支持压缩的临床时间表。该组织还建议FDA澄清CMC期望如何随着药物开发从研究性新药申请(INDs)进展到新药申请(NDAs)而变化。
ARM也同意："虽然草案指南反映了灵活性，但CMC部分尚未为许可提供可扩展的路径，特别是考虑到需要将早期开发与通常与后期项目相关的制造和验证期望保持一致。"
ASGCT进一步表示："该协会认为本指南中CMC部分的范围值得重新考虑。该部分尚未提供在此环境中最有帮助的专注、实用的建议。单独的、更专注的FDA关于个体化疗法的CMC期望的讨论或指南可能更有用，特别是如果它解决了对适用于个体化疗法的第1阶段CGMP豁免需要更多澄清的问题，其中患者数量非常低，包括n=1设置，以及第1阶段研究可能有助于疗效数据集而不仅仅是安全角色的问题。"
NORD希望确保FDA不会拒绝自然历史研究
NORD表示对FDA在指南中声称将接受自然历史数据作为外部控制表示怀疑，当临床结果不易观察时。
指南指出："对于可以合理表征未经治疗状态下疾病自然史的患者，可能可以进行一项外部控制的临床调查，评估治疗后与基线相比的患者变化，作为支持批准/许可所需的充分且对照良好的临床调查。"
NORD表示："尽管FDA已有关于自然历史研究的指南，但该机构对这些研究的接受程度仍不明确。我们已经看到FDA出于各种原因拒绝自然历史研究，即使是美国国立卫生研究院(NIH)或其他权威机构进行的研究。这个问题在针对非常罕见疾病和具有独特突变的患者的个体化疗法背景下可能会加剧。"
NORD表示其IAMRARE平台支持为超过140种疾病状态建立自然历史登记。
NORD质疑计划的规模
NORD还对如何将该计划扩展到"高度专业化"的学术中心之外表示担忧。
该组织表示："在合理机制框架下产品的商业化路径——这将是公平获取和报销的最终机制——尚不明确。"
NORD表示，第一位接受个体化基因编辑产品治疗的患者KJ Muldoon是通过单个患者研究性新药申请接受治疗的。
该组织表示："NORD设想未来不在高度专业化的学术医疗中心的患者也能获得这些疗法。然而，扩大规模和商业化是一个挑战——治疗Baby KJ的研究人员报告称，由于FDA的制造要求，他们无法扩大自己的工作。"
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