摘要
延迟性脑缺血（DCI）是蛛网膜下腔出血（SAH）患者预后不良的主要预测因素。尽管经过数十年研究和临床试验，治疗选择仍有限且效果欠佳。现代基础科学的进展揭示了DCI的复杂多因素框架，但将这些知识转化为临床实践需对疾病过程有整体认知。本文通过文献综述，分析DCI研究现状，重点总结过去数十年的四大主题：微循环障碍、神经炎症、神经电紊乱和胶质淋巴系统功能异常。研究强调血管痉挛的经典概念外，重点探讨这些病理因素的相互作用。此外，本文还回顾了转化研究进展及潜在治疗新方向。
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）具有灾难性后果，其病例死亡率高达40%-50%，且许多幸存者生活无法自理。相较于缺血性脑卒中，该病对65岁以下人群影响更大，给医疗系统和社会造成生产力损失和经济负担。SAH患者的预后受DCI发展显著影响，但目前尚无有效预防措施。过去几十年，重症监护改进和手术技术优化降低了aSAH的总体发病率和死亡率，但该领域的转化研究仍需突破性发现。
二十世纪初，研究人员发现SAH后缺血性脑损伤与血管痉挛的时间进程关联，提出血管痉挛是DCI的单一病因假说。但21世纪初，研究发现缺血区域与血管痉挛分布无必然关联，DCI/低灌注可能在无血管痉挛的情况下发生。CONSCIOUS试验通过显示内皮素受体拮抗剂可减少血管痉挛但不改善预后，动摇了传统范式。随后的统一定义促进了临床研究和荟萃分析。SAHIT国际试验库通过确定关键数据点，助力设计标准化临床试验。后续研究揭示了微血管和炎症环境对DCI的隐藏效应。
目前认为DCI是随着时间演变的多因素过程：发病24-48小时内为早期脑损伤阶段，主要表现为颅内压升高和短暂性全脑缺血；随后红细胞外渗加剧核心病理机制，最终在出血后4-10天出现DCI临床表现。研究显示脑水肿、血脑屏障破坏、交感神经激活、自动调节失败、微血栓形成、扩散去极化和炎症反应均参与该过程。
血管功能障碍
脑灌注无法匹配代谢需求是DCI的根本原因，因此任何降低灌注或增加代谢需求的事件都可能促发DCI。传统上，研究人员通过扩张血管或调整血管张力（如三高疗法）治疗，但存在心肺并发症风险。荟萃分析显示三高疗法对DCI无效。内皮素-1通路抑制剂克拉唑坦的CONSCIOUS和MASH-2试验均未改善预后。钙通道阻滞剂尼莫地平是唯一经高质量证据证实可降低DCI的标准治疗，但其作用机制可能与血管扩张无关。
血管功能障碍的诱发因素
SAH后的首个生理损伤是短暂性全脑缺血，此时颅内压接近平均动脉压。这种缺血事件可能在血红蛋白毒性效应显现前已触发血管功能障碍。研究显示，交感神经激活（表现为去甲肾上腺素浓度升高）与不良预后相关。抑制交感反应（如肾去神经支配）可减轻血管痉挛，但不改善行为学结局。此外，血脑屏障破坏促进凝血因子暴露，内皮损伤后氧化应激和NOS通路扰动导致一氧化氮生物利用度降低，形成超氧化物并进一步消耗NO，构成"NOS解偶联"现象。
微血栓形成与血栓炎症
NO-cGMP通路通过抑制血小板聚集、白细胞黏附和血管收缩维持血管稳态。SAH后微血管血小板聚集的促凝效应与DCI显著相关。ADAMTS13通过抑制血管性血友病因子和P选择素调节微血管炎症，其活性降低与DCI发生相关。动物实验显示，清除CD11b/CD18阳性细胞可减少血管痉挛，但研究仍以血管痉挛为终点，需加强功能预后评估。
炎症反应
SAH后的系统性炎症
SAH后炎症反应的严重程度预测DCI和预后。乳酸浓度、CRP、白细胞计数等非特异性炎症标志物均可预测SAH结局。尽管早期研究显示全身使用糖皮质激素无明确获益，但环孢素A通过抑制T细胞功能显示部分积极作用。他汀类药物通过抗炎作用在早期试验中显示减少血管痉挛，但STASH和HDS-SAH试验未能证实其对DCI的改善。
扩散去极化
扩散去极化的生理机制
扩散去极化（SD）是神经元和胶质细胞膜电位的缓慢传播过程。Leão在1944年发现SD后，其与皮质扩散缺血的关系在SAH后逐渐明确。SD通过增加代谢需求导致缺血，SAH释放的K+和血红蛋白促进SD发展。研究显示SD簇集放大组织缺氧，且其发生与DCI密切相关，甚至在血管痉挛治疗后仍存在关联。
扩散去极化的治疗靶点
靶向SD的治疗仍处早期阶段，但已有若干进展。钙通道阻滞剂尼莫地平通过抑制L型钙通道减少SD诱导的缺血，但也可通过独立于血管作用的机制直接改变神经元离子转运。NMDA受体拮抗剂氯胺酮被证实可剂量依赖性抑制SD发生，丙戊酸钠通过抑制SD传播减少脑损伤。目前需要更大规模的临床试验验证这些发现。
结论
深入研究DCI的病理生理机制对改善SAH预后至关重要。现有标准治疗效果有限，新疗法的大型试验未能显示获益。本文通过综述血管功能障碍、炎症反应和扩散去极化三大领域，强调各病理环节的交互作用，为未来转化研究提供方向。
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