紫杉醇药物涂层球囊单独血管成形术对多支冠状动脉疾病的评估 - 心脑血管

摘要

背景：关于药物涂层球囊(DCB)单独血管成形术在多支冠状动脉疾病中的应用数据有限。目的：本研究旨在评估DCB单独血管成形术与第二代药物洗脱支架(DES)在多支血管成形术患者中相比的安全性和有效性。方法：我们比较了2015年1月1日至2019年11月15日期间本机构接受DCB单独或DES单独策略的多支血管成形术患者的主要不良心血管事件(MACEs)。本研究的主要终点为MACE，包括心血管死亡、急性冠脉综合征、目标病变血管重建、卒中或大出血。采用Cox回归模型、Kaplan-Meier估计曲线和倾向评分匹配进行数据分析。结果：共确定159名接受DCB单独血管成形术和222名接受DES单独血管成形术的连续患者。大多数治疗的血管为大血管(>3 mm)。在中位随访4年后，DCB组52名(33%)患者和DES组73名(33%)患者发生MACE(p=0.97)。经倾向评分匹配后，结果未发生改变。在倾向评分匹配队列的多变量Cox回归分析中，心房颤动[风险比(HR)=2.37，置信区间(CI)：1.22–4.61，p=0.011]和糖尿病[HR=1.71，CI：1.13–2.60，p=0.011]是MACE唯一的独立不良预测因子。结论：在4年随访后，DCB单独血管成形术在MACE方面与DES相比似乎安全有效。

关键词：多支血管成形术；紫杉醇药物涂层球囊单独血管成形术；药物洗脱支架

1. 引言

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已从球囊血管成形术发展到裸金属支架，再到多代药物洗脱支架(DESs)。支架最初是为了缓解球囊血管成形术的局限性(血管威胁性夹层和血管回缩)而开发的，并已被证明可改善患者长期预后[1]。尽管患者预后得到改善，但支架相关不良事件仍以每年约2%的速率持续发生，且无平台期效应[2]。即使在第二代DES时代，支架长度和数量也与更差的患者预后相关[3]。支架长度超过40 mm与目标病变失败和支架内血栓形成相关[3]。文献中已提出基于药物涂层球囊(DCB)的方法作为复杂冠状动脉解剖结构的治疗策略，旨在简化复杂支架置入[4]。

DCB单独血管成形术是一种利用"不留置物"概念的治疗策略，近期受到越来越多的关注。它允许将抗再狭窄药物递送至血管壁，而无需植入永久性金属支架[5]。没有支架包裹血管可更好地保留动脉血管运动功能，同时减轻导致支架内血栓形成、支架内再狭窄和加速动脉粥样硬化的支架相关机制[6]。接受多支血管成形术的多支血管疾病患者可能需要过长的支架，且面临支架相关并发症风险增加。Shin等人首次证明，在多支PCI背景下，通过混合DCB方法(DCB单独或DCB联合DES)减少支架长度与更好的患者预后相关[7]。本研究旨在评估DCB单独策略与DES单独策略在多支PCI患者中的安全性和有效性。

2. 方法

紫杉醇药物涂层球囊单独血管成形术对多支血管疾病的评估是一项由研究者发起的、回顾性、倾向评分匹配的单中心队列研究，基于SPARTAN Norwich注册表。DCB或DES的决策由操作者自行决定。本机构前瞻性地将所有接受PCI的患者纳入临床数据库，记录基线患者和血管造影特征。本研究获得英国西北海多克(17/NW/0278)研究伦理委员会批准。鉴于本研究的回顾性质，保密咨询小组免除了知情同意要求(17/CAG/0145)。我们纳入了2015年1月1日至2019年11月15日期间在同一手术中接受多支PCI的所有患者，因为这是伦理委员会允许纳入患者的最后一天。我们排除了心脏骤停、插管或心源性休克的患者，因为这些患者的结局显著受其严重临床表现影响，而非介入治疗策略。如有必要，查阅电子医院记录以补充数据库的临床数据。所有血管造影由一名操作者(NC)进行审核，该操作者对患者结局不知情，以确认血管造影数据和治疗策略的准确性。血管钙化、迂曲和弥漫性疾病通过血管造影评估。对于DCB或DES，最大预/后扩张球囊被视为血管直径，DCB或DES长度被视为病变长度。

主要终点是包括心血管死亡、急性冠脉综合征(ACS)、目标病变血管重建(TLR)、卒中或大出血的主要不良心血管事件(MACEs)。我们利用英格兰NHS的医院就诊统计(HES)获取患者结局。HES是一个国家数据库，包含在英格兰任何NHS医院的所有住院、门诊预约和急诊就诊的详细信息。补充表S1中提供的ICD-10诊断代码用于提取患者结局。三名不知情的评估者根据学术研究联盟2共识将所有死亡分类为心血管性或非心血管性[8]。

使用R统计软件(4.0版或更高版本)进行统计分析。使用Wilcoxon秩和检验比较连续变量，以中位数和四分位距(IQR)表示。根据适当情况，使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，以频率和百分比表示。基线特征使用描述性统计进行汇总，并在治疗组之间进行比较。

使用Cox比例风险回归模型进行生存分析。对所有临床和血管造影变量进行单变量Cox回归分析，以识别主要不良心血管事件(MACEs)和各终点的潜在预测因子。将具有临床相关性的变量纳入多变量Cox回归模型，使用逐步选择(双向消除)来识别结局的独立预测因子。计算风险比(HRs)及其95%置信区间(CIs)，并对结果进行指数化解释。

为考虑潜在的混杂和选择偏倚，使用1:1比例的最优匹配进行倾向评分匹配。尽管基线特征相对平衡，但仍采用倾向评分匹配以增强可比性并提供更稳健的估计。倾向评分模型预先指定，包括已知影响治疗选择和结局的临床相关变量：年龄、性别、冠状动脉旁路移植术(CABG)、心绞痛、心房颤动、糖尿病和肾小球滤过率(GFR)历史。

这些变量的选择基于其在冠状动脉介入治疗结局中的既定预后重要性。使用标准化差异评估匹配组之间的平衡，差异>0.1被视为有意义的不平衡，并使用图形方法。

构建Kaplan-Meier生存曲线以可视化MACE的累积风险，使用对数秩检验评估组间差异。事件发生时间从索引手术日期计算到首次发生终点或最后一次随访日期(2021年3月31日)。所有统计分析均为双侧检验，统计显著性定义为p<0.05。

3. 结果

共确定159名接受DCB单独血管成形术和222名接受DES单独血管成形术的连续患者。DCB组和DES组的中位年龄分别为72岁(IQR: 60–78)和70岁(IQR: 61–76)。男性患者在DCB组和DES组中分别占82%和77%。表1显示，两组在基线临床特征方面平衡良好。唯一差异是DCB组既往PCI患者比例显著较高(33% vs. 22%，p=0.011)。在血管造影特征方面，两组也平衡良好。然而，DCB组弥漫性疾病(33% vs. 24%，p=0.042)和血管迂曲(23% vs. 10%，p=0.001)患者比例显著较高。DCB组的中位血管直径显著较小[3.00 (IQR: 2.75–3.25) vs. 3.25 (IQR: 3.00–3.50)，p<0.001]。

整个队列的中位随访时间为3.9年(IQR: 2.5–5.0)，DCB组为4.0年(IQR: 2.6–5.0)，DES组为3.8年(IQR: 2.5–5.1)(p=0.75)。DCB组52名(33%)患者和DES组73名(33%)患者发生MACE(p=0.97)。使用的DCB绝大多数为SeQuent Please或SeQuent Please NEO(97.3%)，小部分为Falcon(2.7%)。使用的药物洗脱支架平台为Promus Premier(38.5%)、Synergy(34.5%)、Onyx(19.4%)和Xience(7.6%)。

在单变量Cox回归分析后，左主干PCI、严重钙化以及心房颤动、糖尿病和冠状动脉旁路移植术病史被发现是MACE的不良预测因子，而择期PCI和缺血性心脏病家族史是良好的预后指标(补充表S2)。多变量Cox回归分析表明，心房颤动、糖尿病和左主干治疗是MACE唯一的独立不良预后指标，而缺血性心脏病家族史是唯一的独立良好预后指标(表2)。Kaplan-Meier估计曲线显示DCB和DES在总体MACE方面无差异，如图1所示。

尽管两组在基线临床和血管造影特征方面平衡良好，但仍进行了倾向评分匹配分析。倾向评分匹配队列的基线特征见表3。倾向评分匹配队列的单变量Cox回归分析表明，CABG、心房颤动、糖尿病和严重钙化是不良预后指标，而缺血性心脏病家族史是唯一的良好预后指标(补充表S3)。倾向评分匹配队列的多变量Cox回归分析确定心房颤动和糖尿病是MACE唯一的独立不良预后指标(表4)。Kaplan-Meier估计曲线显示，DCB单独和DES单独血管成形术在MACE方面无差异(图2)。此外，即使在DCB单独组中不良事件持续较少，DCB单独或DES组在MACE的任何单独组成部分方面也无差异(表5)。

4. 讨论

这是第一项也是最大的队列分析，评估DCB单独策略与第二代DES单独策略在单次手术中对多支原发PCI的比较，显示4年随访后总体MACE无差异。

尽管第二代DES显著改善了PCI结局，但支架相关不良事件的长期风险仍然存在[2]。无论支架类型如何，非常晚期的支架相关缺血事件继续以每年约2%的速率发生，且在5年内无平台期效应证据[2]。新生动脉粥样硬化、未覆盖的支架梁、支架错位和支架扩张不足是一些导致支架失败的机制，而重叠支架和增加支架长度是导致更差结局的重要支架相关因素[9]。在当代第二代DES时代，支架长度超过40 mm与目标病变失败和支架内血栓形成等不太有利的临床结局相关[3]。多年来，努力主要集中在改进支架技术、加强药物治疗和通过血管内成像优化支架植入，以减少长期支架相关并发症[10,11]。尽管这种方法是必要的，但使用无金属血管成形术的另一种策略也可能有助于进一步减少支架相关并发症[12]。DCB血管成形术基于"不留置物"的概念，利用球囊平台将抗增殖药物递送至血管壁。最初，紫杉醇因其有利的亲脂性成为首选药物；然而，最近也开发了西罗莫司DCB[6]。无论使用何种药物，其原理是抗再狭窄剂将减少球囊血管成形术导致的血管壁损伤后的内膜增生，而无金属将减轻新生动脉粥样硬化等长期支架相关不良事件[6]。

近年来，对原发病变的DCB血管成形术兴趣日益增加，单独使用或作为与DES结合的混合策略。DCB在多种临床(稳定型心绞痛、急性冠脉综合征和高出血风险)或解剖环境(小血管疾病、大血管、弥漫性疾病和分叉病变)中继续接受评估，结果各有不同但总体令人鼓舞[6,13,14,15,16]。事实上，DCB为基础的方法先前已被提议作为处理复杂冠状动脉解剖结构的策略，以减少支架长度并简化复杂支架置入[4]。多支血管疾病是一个特别具有挑战性的临床场景，其中冠状动脉旁路移植对多支架置入有益，特别是对于中等或高SYNATX评分[17]。鉴于多个长支架与更差的长期患者结局相关，多支PCI是无金属PCI可能展示其潜在益处的临床场景。在此背景下，Shin等人能够证明，与仅DES治疗相比，基于DCB的治疗MACE显著降低[7]。Shin等人比较了254名接受多支PCI的患者，这些患者采用DCB单独或DCB和DES(混合)方法，与从PTRG-DES(血小板功能和基因型相关长期预后在药物洗脱支架治疗冠状动脉疾病患者中)联盟选出的254名接受DES单独策略治疗的患者。约三分之二的患者在基于DCB的组中使用了混合方法，而其余三分之一接受了DCB单独血管成形术，小血管(<3 mm)主要使用DCB治疗[7]。然而，该研究表明，在多支PCI患者中减少支架负担显著改善了2年内的患者结局。此外，它还表明基于DCB的组在1年后出现平台期效应[7]。

我们的研究是第一项也是最大的分析，比较多支PCI的DCB单独血管成形术与DES单独血管成形术。我们表明，多支PCI的DCB单独血管成形术安全有效，在4年随访期后与DES单独血管成形术相比在总体MACE方面无差异。此外，倾向评分匹配后结果相似。我们招募了连续患者，重要的是，大血管在两组中均得到治疗。DCB单独组弥漫性疾病、迂曲血管和既往PCI患者比例显著更高，表明解剖结构更复杂的冠状动脉疾病。这些差异可能归因于我们机构在DCB单独血管成形术方面的丰富经验，这可能是复杂解剖场景(如弥漫性疾病)的首选策略。即使在倾向评分匹配后，这些差异仍然存在。

我们的研究建立在Shin等人提出的证据基础上，后者表明多支PCI的基于DCB的治疗可单独用于小血管或作为与大血管DES结合的混合方法[7]。我们未显示DCB单独血管成形术相比DES的统计学益处，但DCB组的总体MACE及其所有单独组成部分在数值上均有所改善，表明存在一致的趋势。我们的研究支持在大血管(包括弥漫性疾病或迂曲血管)的多支血管疾病中使用DCB单独血管成形术，并提供了中位随访4年有利结果的证据。需要随机临床试验来评估无金属PCI对多支血管疾病的影响。

研究局限性

本研究的回顾性质是潜在偏倚的可能来源，表明应谨慎对待我们的结果；然而，我们纳入了所有符合纳入标准的连续患者，试图减轻转诊偏倚。所有病例均来自一家在DCB单独血管成形术方面经验丰富的单中心，因此结果可能无法复制到经验较少的中心。缺乏核心实验室分析和冠状动脉内成像使用率低是本研究的进一步局限性。DCB或DES的使用决策由操作者自行决定，这可能是偏倚的来源，因为决策并非随机化。然而，组间基线特征差异很小(有利于DES)，我们确实使用倾向评分匹配分析来确认结果的稳健性。