在科学的一个惊人转折中，研究人员将一种长期与死亡联系在一起的真菌转化为对抗癌症的潜在武器。这种名为黄曲霉（Aspergillus flavus）的真菌曾在图坦卡蒙王墓中被发现，并因其致命的孢子而令人恐惧。现在，宾夕法尼亚大学和几个合作机构的科学家们从这种真菌中提取了一类新的分子——asperigimycins，这些化合物对白血病细胞显示出强大的效果。这些化合物属于一类罕见的真菌RiPPs（核糖体合成和翻译后修饰肽），经过生物工程改造以增强其效力，并且似乎能够以高特异性破坏癌细胞分裂。
“真菌给了我们青霉素，”化学与生物分子工程系（CBE）和生物工程系（BE）的总统宾夕法尼亚契约副教授邵雪莉说，她也是《自然化学生物学》上一篇关于这一发现的新论文的资深作者。“这些结果表明，还有许多来自天然产物的药物有待发现。”
从诅咒到治愈
黄曲霉以其黄色孢子命名，长期以来一直是一种微生物恶棍。1920年代考古学家打开图坦卡蒙王墓时，挖掘团队中一系列不合时宜的死亡事件引发了关于法老诅咒的谣言。几十年后，医生推测，数千年休眠的真菌孢子可能起到了一定作用。
1970年代，十几名科学家进入了波兰的卡齐米日四世墓。几周内，其中十人去世。后来的调查揭示了该墓含有黄曲霉，其毒素可导致肺部感染，尤其是免疫系统受损的人。
现在，这种相同的真菌成为了一种有前景的新癌症疗法的来源。
罕见的真菌发现
这种疗法是一类核糖体合成和翻译后修饰肽（RiPPs），发音类似于布料中的“撕裂”。这个名字指的是化合物的生产方式——由核糖体（一种制造蛋白质的小型细胞结构）产生——并且它在后期被修饰，以增强其抗癌特性。
“纯化这些化学物质非常困难，”CBE的博士后研究员聂秋月说，她是这篇论文的第一作者。虽然在细菌中已经发现了数千种RiPPs，但在真菌中只发现了少数几种。部分原因是过去的研究人员误将真菌RiPPs识别为非核糖体肽，并且对真菌如何产生这些分子了解甚少。“这些化合物的合成很复杂，”聂补充道，“但这也赋予了它们这种显著的生物活性。”
寻找化学物质
为了找到更多的真菌RiPPs，研究人员首先扫描了十几个黄曲霉菌株，之前的研究表明这些菌株可能含有更多这类化学物质。
通过比较这些菌株产生的化学物质与已知的RiPP构建块，研究人员确定黄曲霉是一个值得进一步研究的候选者。
基因分析指向黄曲霉中的一个特定蛋白作为真菌RiPPs的来源。当研究人员关闭产生该蛋白的基因时，指示RiPPs存在的化学标记也随之消失。
这种结合代谢和遗传信息的新方法不仅确定了黄曲霉中真菌RiPPs的来源，而且未来还可以用于发现更多的真菌RiPPs。
一种强效的新药
在纯化了四种不同的RiPPs后，研究人员发现这些分子具有独特的互锁环结构。研究人员将这些以前从未描述过的分子命名为asperigimycins，取自它们所在的真菌名称。
即使未经任何修饰，当这些asperigimycins与人类癌细胞混合时，也显示出医疗潜力：四种变体中有两种对白血病细胞具有很强的效果。
另一种变体，研究人员添加了一种在蜂王浆中发现的脂质或脂肪分子，其效果与FDA批准的两种已使用数十年治疗白血病的药物——阿糖胞苷和柔红霉素相当。
破解细胞进入密码
为了理解脂质为何增强了asperigimycins的效力，研究人员选择性地在白血病细胞中开启和关闭基因。其中一个基因SLC46A3被证明在允许asperigimycins进入白血病细胞方面至关重要。
这个基因帮助物质从溶酶体（收集进入人体细胞的外来物质的小囊）中排出。“这个基因就像一个门户，”聂说。“它不仅帮助asperigimycins进入细胞，还可能使其他‘环肽’也能做到这一点。”
像asperigimycins一样，这些化学物质具有药用特性——自2000年以来，已有近二十种环肽获得临床批准，用于治疗从癌症到狼疮等多种疾病——但许多需要修饰才能进入细胞足够数量。
“知道脂质可以影响这个基因如何将化学物质输送到细胞中，为我们提供了另一个药物开发工具，”聂说。
破坏细胞分裂
通过进一步实验，研究人员发现asperigimycins可能破坏细胞分裂过程。“癌细胞无控制地分裂，”邵雪莉说。“这些化合物阻止微管的形成，而微管是细胞分裂所必需的。”
值得注意的是，这些化合物对乳腺癌、肝癌或肺癌细胞——或各种细菌和真菌——几乎没有影响，这表明asperigimycins的破坏作用是针对某些类型的细胞的，这是任何未来药物的关键特征。
未来方向
除了展示asperigimycins的医疗潜力外，研究人员还在其他真菌中发现了类似的基因簇，表明还有更多的真菌RiPPs等待发现。“尽管只发现了少数几种，但几乎所有这些都具有强烈的生物活性，”聂说。“这是一个未探索的领域，具有巨大的潜力。”
下一步是在动物模型中测试asperigimycins，希望有一天能进行人体临床试验。“大自然给了我们这个不可思议的药房，”邵雪莉说。“揭开它的秘密取决于我们。作为工程师，我们很兴奋继续探索，从自然中学习，并利用这些知识设计更好的解决方案。”
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