注意力缺陷多动障碍(ADHD)影响着全球数百万儿童和成人，给日常生活功能、学业表现及社交关系带来重大挑战。虽然传统上被视为纯粹的神经系统疾病，但新兴研究揭示了ADHD与肠道微生物组——即居住在我们消化系统中的数万亿微生物——之间引人入胜的联系。这一开创性视角为理解ADHD和肠道健康开辟了新途径，并可能通过微生物组-肠道-大脑轴的视角来治疗ADHD。
什么是ADHD？
ADHD是儿童和青少年中最常见的神经发育障碍，影响约5%的18岁以下人群。根据当前诊断标准(DSM-5)，该疾病以持续的注意力不集中和/或多动-冲动模式为特征，这些核心症状必须在12岁前出现，并干扰正常功能或发育。
ADHD在不同个体中表现各异，但常见症状包括：
- 注意力不集中：难以维持专注力、易受干扰、组织任务困难、日常活动健忘
- 多动：过度坐立不安、无法保持坐姿、躁动不安、言语过多
- 冲动：打断他人说话、难以等待轮次、不考虑后果做出草率决定
ADHD的病程多变，约40-60%的病例症状会持续至成年期。该疾病显著影响生活的多个方面，包括身体健康、学业成就、职业功能和社交关系。ADHD常与其他疾病共存，如自闭症谱系障碍、情绪障碍、癫痫和睡眠问题。
ADHD的病理生理学
ADHD的潜在机制复杂且多因素。遗传因素约占病因的70-80%，但环境因素也起着至关重要的作用，包括围产期并发症、社会心理决定因素和早期生活暴露。
ADHD与儿茶酚胺能神经传递失调相关，特别是涉及多巴胺和去甲肾上腺素系统。这些神经递质失衡影响执行功能，如行为抑制、工作记忆、计划和组织，这些功能主要由前额叶皮层和多巴胺中脑边缘系统神经网络介导。
最新证据表明，神经炎症和氧化应激可能加剧导致ADHD的神经化学改变，在患者体内发现氧化应激标志物水平升高而抗氧化剂浓度降低。此外，已有报道称多巴胺能神经元中线粒体功能异常，导致活性氧不受控制地产生，可能损害神经元膜并触发炎症级联反应。
肠道-大脑轴：双向通信网络
要理解肠道健康如何与ADHD相关，我们必须首先认识将消化系统与大脑连接起来的卓越通信系统。肠道微生物组与中枢神经系统(CNS)之间的双向连接，即微生物组-肠道-大脑轴(MGBA)，通过免疫、神经内分泌和神经通路介导。
三种通信途径
1. 神经通路
肠道由迷走神经支配，其传入纤维(将身体内部器官信息传递至大脑的感觉纤维)检测各种机械和化学刺激，包括细菌副产物、肠道激素和神经递质。该神经在情绪调节中起重要作用，治疗性迷走神经刺激已在治疗难治性抑郁症和慢性疼痛方面显示出益处。
肠道微生物组可以通过作用于迷走神经传入纤维来影响情绪和行为反应。在动物研究中，补充鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌等益生菌已缓解焦虑和抑郁样行为。
肠神经系统(ENS)，常被称为"肠道大脑"或"第二大脑"，包含数百万神经元，通过迷走神经和脊髓通路与中枢神经系统通信。无菌小鼠研究表明，肠道微生物群的缺失会导致早期产后发育过程中ENS结构和神经化学的显著异常，这些异常可通过定植逆转。
值得注意的是，肠道细菌调节血清素的合成，梭菌等细菌种类影响色氨酸羟化酶-1的表达，这是血清素合成的限速酶。与常规饲养的小鼠相比，无菌小鼠的血清素浓度显著降低。
2. 神经内分泌通路
肠道微生物组对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的发育和功能至关重要，该轴代表应激反应系统的核心。无菌小鼠表现出HPA轴反应过度和对负反馈信号的敏感性降低，这些变化可通过早期给予婴儿双歧杆菌得到逆转。
微生物组还影响短链脂肪酸(SCFAs)的产生——特别是丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，它们源自膳食纤维的发酵。这些SCFAs通过各种转录因子影响线粒体能量代谢，并已显示通过上调抗氧化酶活性来对抗氧化应激。
3. 免疫通路
肠道微生物组对肠道屏障和血脑屏障(BBB)的发育和完整性至关重要。微生物组的改变下调紧密连接蛋白表达，可能使这两个器官暴露于有害物质并触发神经炎症。
小胶质细胞——大脑中的特化免疫细胞——需要来自肠道微生物组的持续输入，以充分履行其在神经元成熟和免疫监视中的作用。微生物复杂性有限的小鼠表现出与无菌小鼠观察到的相似的小胶质细胞遗传和形态特征，这些改变可通过重新定植逆转。
ADHD中的肠道微生物组：研究揭示了什么？
在过去的几年中，研究人员开始调查ADHD患者是否与健康对照组相比具有独特的肠道微生物组特征。虽然这一领域仍在发展中，但几项研究已发现有趣差异。
ADHD中的组成差异
Aarts及其同事是最早报告年轻成年ADHD患者微生物组成差异的研究者之一。在放线菌门中，他们发现ADHD队列中的双歧杆菌属显著增加。有趣的是，他们还发现双歧杆菌属的相对丰度与环己二烯脱水酶(CDT)水平升高相关，该酶参与合成多巴胺前体苯丙氨酸。
Jiang及其同事在未经治疗的ADHD儿童中进行的研究显示，ADHD组中粪杆菌属的浓度显著降低，该菌属的丰度与父母报告的ADHD症状呈负相关。这一发现特别引人注目，因为粪杆菌属物种以其抗炎特性而闻名。
Szopinska-Tokov及其同事发现，在ADHD青少年和年轻成人中，瘤胃球菌科的丰度显著增加，这与注意力不集中症状相关。分析发现，该菌属与能够消耗GABA的微生物物种共享序列，GABA是一种涉及ADHD病理生理学的神经递质。
在德国人群中，Prehn-Kristensen及其同事观察到，ADHD青少年的α多样性(样本内物种丰富度)显著降低，并与多动水平呈负相关。他们还在ADHD样本中发现拟杆菌科的丰度更高。有趣的是，这种α多样性的降低也在ADHD患者的母亲中观察到，表明潜在的母体微生物特征传递。
在对中国儿科人群进行鸟枪法宏基因组测序时，Wan及其同事发现ADHD患者中粪杆菌属显著减少，而Odoribacter和肠球菌属显著增高。他们的分析还揭示了参与多巴胺突触通路的酶编码基因的改变。
将微生物组变化与ADHD症状联系起来
几种机制可能解释这些微生物差异如何导致ADHD症状：
神经递质代谢：细菌物种可以产生和响应激素及神经递质。乳杆菌属产生乙酰胆碱和GABA，双歧杆菌属产生GABA，大肠杆菌产生去甲肾上腺素、血清素和多巴胺，而链球菌和肠球菌产生血清素。这些细菌种群的改变可能直接影响神经递质的可用性。
炎症和氧化应激：粪杆菌属物种发挥抗炎作用，异常水平可能导致促炎因子表达升高，从而促进ADHD发病。炎症状态可能加剧ADHD中已经存在的氧化应激和线粒体功能障碍。
短链脂肪酸产生：SCFA产生菌的变化可能影响能量代谢、血脑屏障完整性和神经炎症。拟杆菌和梭菌属物种在SCFA产生中特别活跃，这些种群的改变可能对大脑功能产生下游影响。
方法学考虑
值得注意的是，尽管这些发现很有前景，但当前研究由于地理位置、饮食特征、对照组选择、用药状况、测序方法和生物信息学方法的差异而表现出显著异质性。需要更标准化的研究方案来自信地识别与ADHD相关的特定微生物特征。
Omega-3脂肪酸与肠道微生物组的作用
肠道微生物组、Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)与ADHD之间存在一个引人入胜的联系。Omega-3 PUFAs，特别是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，在膜流动性、神经传递、受体功能以及脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)水平中发挥关键作用——后者是多巴胺能神经元的重要神经保护因子。
与对照组相比，ADHD患者通常表现出总Omega-3 PUFAs显著降低且Omega-6:Omega-3比率更高。在ADHD动物模型中，富含Omega-3 PUFAs的饮食导致纹状体多巴胺和血清素周转率增加，注意力改善和冲动减少。
Omega-3 PUFAs与肠道微生物组之间的关系似乎是双向的：
小鼠研究表明，8周饮食补充不同菌株的短双歧杆菌导致宿主组织中不同的脂肪酸谱，某些菌株导致大脑中DHA浓度显著升高。
相反，Omega-3补充影响肠道微生物组成。接受富含Omega-3饮食的小鼠表现出认知和社交行为改善，以及成年期乳杆菌和双歧杆菌的显著增加。
在一项人体试验中，健康志愿者进行8周Omega-3 PUFAs补充后，导致丁酸盐产生菌属（包括双歧杆菌、罗氏菌和乳杆菌）增加。
这种双向关系表明，针对Omega-3状态或肠道微生物组的干预可能对ADHD症状产生协同效应。
ADHD中的睡眠、昼夜节律与肠道微生物组
睡眠障碍是ADHD儿童中最常见的共病之一，高达70%的患者存在此问题。最一致的发现是昼夜节律相位延迟（偏好晚间活动），内源性褪黑激素分泌的傍晚增加显著延迟。
肠道微生物组表现出依赖于中央时钟自身的昼夜节律。动物研究表明，某些细菌种类（如拟杆菌和梭菌）的多样性和丰度在24小时光暗周期中波动，细菌载量在活动期较高而在休息期较低。
褪黑激素似乎影响小鼠肠道微生物群的丰富度和多样性以及厚壁菌:拟杆菌比率。在血浆褪黑激素浓度较低的睡眠剥夺小鼠中，研究人员观察到微生物多样性和丰富度显著降低，厚壁菌:拟杆菌比率增加。褪黑激素给药将这些参数恢复到正常水平，并中和了促炎/抗炎细胞因子平衡和氧化还原状态的紊乱。
在自闭症谱系障碍儿童中（该疾病与ADHD有显著的遗传重叠），有睡眠障碍的儿童表现出丁酸盐产生菌粪杆菌和Agathobacter丰度降低，这些丰度与睡眠问题评分呈负相关。3-羟基丁酸（一种丁酸衍生物）和褪黑激素的浓度在睡眠障碍组中显著降低，这些代谢物与有益细菌丰度呈正相关。
虽然关于昼夜节律-微生物组连接在ADHD人群中的直接研究有限，但这些发现表明ADHD患者常见的睡眠问题可能既影响又受肠道微生物组组成的影响。
精神益生菌：ADHD的治疗潜力
鉴于微生物组-肠道-大脑轴在ADHD病理生理学中的明确参与，调节肠道微生物组是否能提供治疗益处？这就是精神益生菌发挥作用的地方。
精神益生菌被定义为源自益生菌细菌的分子，通过靶向微生物干预支持心理健康，具有影响心理健康的潜力。这些新一代益生菌与典型益生菌不同，它们能够通过调节微生物组成、免疫激活、迷走神经信号传导和神经活性代谢物产生来影响肠-脑轴。
ADHD中精神益生菌的作用机制
精神益生菌可能通过几种机制使ADHD受益：
1. 恢复微生物平衡：通过将肠道失调转向平衡，精神益生菌可以增加乳杆菌和双歧杆菌等有益细菌，这些细菌在某些ADHD人群中被发现水平较低。
2. 抗炎作用：精神益生菌通过多种机制减少肠道炎症，包括降低促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)和增加抗炎细胞因子(IL-4、IL-10)。研究表明，自闭症谱系障碍儿童补充益生菌显著降低了TNF-α水平，这与胃肠道症状密切相关。
3. 神经递质调节：精神益生菌通过迷走神经通路调节中枢神经系统相关行为，并影响各种代谢物的产生，包括短链脂肪酸、肠内分泌激素、细胞因子以及GABA、血清素和多巴胺等神经递质。
4. 支持多巴胺能功能：芽孢杆菌属以其在胃肠道中直接产生多巴胺和去甲肾上腺素的能力而闻名，可能支持ADHD中失调的多巴胺能系统。
5. GABA系统增强：乳杆菌和双歧杆菌属产生GABA，这是一种在ADHD患者中已知减少的神经递质。研究表明，鼠李糖乳杆菌通过迷走神经调节情绪行为和中枢GABA受体表达。
ADHD中精神益生菌的临床证据
几项临床试验探讨了益生菌和合生元在ADHD人群中的应用：
早期干预：在一项标志性的芬兰研究中，母亲在分娩前4周开始接受鼠李糖乳杆菌GG补充，并持续至产后6个月。在13年随访时，益生菌组中没有儿童被诊断为ADHD或自闭症谱系障碍，而安慰剂组为17.1%。后来发展出神经精神疾病的儿童在6个月大时双歧杆菌含量显著较低。
直接ADHD治疗：一项针对ADHD儿童和青少年的试点随机对照试验发现，接受3个月鼠李糖乳杆菌GG补充的益生菌组生活质量评分显著改善，并降低了促炎细胞因子IL-12 p70和TNF-α水平。
合生元干预：一项使用Synbiotic 2000（含三种乳酸菌加可发酵纤维）治疗ADHD儿童和青少年的研究显示，自闭症症状有减少趋势，特别是在未服用ADHD药物且炎症标志物升高的患者中。
微量营养素-微生物组连接：一项调查男性ADHD儿童微量营养素补充的试验发现，治疗与双歧杆菌属浓度降低25%相关，而放线菌门浓度降低与ADHD症状评分降低和整体功能改善相关。
ADHD与肠道健康的实用启示
饮食考虑
鉴于微生物组在ADHD中的作用，支持肠道健康的饮食干预可能提供辅助益处：
高纤维食物：摄入足够的膳食纤维可滋养产生SCFAs的有益细菌。应强调全谷物、豆类、水果和蔬菜等食物。
富含Omega-3的食物：鉴于Omega-3 PUFAs与微生物组之间的双向关系，包括富含脂肪的鱼类、核桃、亚麻籽和奇亚籽可能支持大脑健康和微生物平衡。
发酵食品：传统发酵食品如酸奶、开菲尔、酸菜、泡菜和康普茶含有活的有益细菌，可能支持肠道健康。
限制加工食品：高度加工食品、人工添加剂和过量糖分可能对微生物多样性产生负面影响并促进促炎物种。
益生菌的作用
虽然研究前景广阔，但应慎重对待益生菌补充：
- 菌株特异性：不同细菌菌株具有不同效果。乳杆菌和双歧杆菌属在神经精神研究中显示出最一致的益处。
- 早期干预：肠道微生物组在生命最初三年有关键发育窗口期，此时的干预可能产生最显著的长期影响。
- 个体差异：对益生菌的反应可能因现有微生物组组成、遗传、饮食和其他因素而异。
- 质量至关重要：选择来自信誉良好制造商的益生菌，其菌落形成单位(CFUs)和研究过的菌株有明确记录。
未来研究需求
在ADHD中标准化精神益生菌研究方面仍有许多工作要做，包括识别最有效剂量和菌株组合、确定观察临床显著结果所需的最短干预期，以及建立微生物组分析方案。
未来研究应：
- 使用更大、更多样化的样本群体，并仔细分层混杂因素。
- 采用标准化诊断标准和心理测量评估。
- 使用16S rDNA以外的高分辨率测序技术。
- 包括纵向随访以评估效果的持久性。
- 研究特定菌株影响ADHD症状的机制。
- 探索基于个体微生物组特征的个性化方法。
- 检查肠道健康干预与常规ADHD治疗的相互作用。
结论
关于ADHD中肠-脑轴的新兴研究代表了我们如何理解这种复杂神经发育障碍的范式转变。现在我们认识到，肠道微生物组在表征该疾病的神经炎症、氧化应激、神经递质失调和代谢功能障碍中起着重要作用，而不仅仅是将其视为单纯的脑部疾病。
虽然我们还不能明确断言ADHD由肠道失调引起，但证据强烈表明微生物组是该疾病病理生理学中的重要参与者。肠-脑轴的双向性质意味着ADHD相关的压力、饮食选择、药物使用和睡眠中断会影响微生物组，进而可能加剧症状——形成潜在的恶性循环。
精神益生菌和靶向微生物组干预的治疗潜力令人鼓舞，但需要进一步研究。早期干预研究表明，从婴儿期支持健康的肠道微生物组发育可能会降低日后神经发育问题的风险。对于已经患有ADHD的人，益生菌补充、支持肠道健康的饮食调整以及对睡眠和昼夜节律的关注，可能为常规治疗提供辅助益处。
随着该领域研究的不断发展，我们可能会看到肠道健康评估成为常规ADHD评估的一部分，而靶向微生物组的疗法可能成为全面管理ADHD的宝贵工具。目前，通过饮食、生活方式和潜在的益生菌补充支持肠道健康代表了一种低风险、潜在有益的方法，符合整体健康优化。
因此，这项研究提醒我们，大脑并非孤立运作——它与身体的每个系统都密切相关，包括居住在我们肠道中的数万亿微生物。通过培育这些微观伙伴，我们可能为改善ADHD患者的大脑健康和改善结果开辟新途径。
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