阿尔茨海默病 - 认知障碍 - 家医大健康移动端

阿尔茨海默病是一种神经认知障碍，是痴呆症最常见的病因；在老年人中占痴呆症的60%–80%。在美国，估计11%的65岁及以上人群患有阿尔茨海默病。患病率随年龄增长而增加：

65–74岁：5%
75–84岁：13%
85岁及以上：33%

该病在女性中的发病率是男性的两倍，部分原因是女性预期寿命更长。随着老年人比例增加，工业化国家的患病率预计将上升。

（另见：谵妄和痴呆概述、痴呆）

一般参考文献

2024 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement 2024;20(5):3708-3821. doi:10.1002/alz.13809

阿尔茨海默病的病因

大多数阿尔茨海默病病例为散发型，晚发（≥65岁），病因不明。患病风险的最佳预测因素是年龄。然而，约5%–15%为家族性病例，其中一半为早发（<65岁），通常与特定基因突变有关。

至少5个不同的遗传位点（位于1、12、14、19和21号染色体）影响阿尔茨海默病的起始和进展。

淀粉样前体蛋白、早老素I和早老素II基因的突变可能导致常染色体显性遗传的阿尔茨海默病，通常早发。在受影响的患者中，淀粉样前体蛋白的处理发生改变，导致β-淀粉样蛋白沉积和纤维聚集；β-淀粉样蛋白是神经炎性（老年）斑块的主要成分，该斑块由退化的轴突或树突、星形胶质细胞和小胶质细胞围绕淀粉样蛋白核心组成。β-淀粉样蛋白还可能改变激酶和磷酸酶活性，最终导致tau蛋白（一种稳定微管的蛋白质）过度磷酸化，形成神经原纤维缠结。

其他遗传决定因素包括载脂蛋白E（apoE）ε等位基因。ApoE蛋白影响β-淀粉样蛋白沉积、细胞骨架完整性和神经元修复效率。携带两个ε-4等位基因（ApoE4）的人患阿尔茨海默病的风险显著增加（高达15倍），而携带ε-2等位基因的人风险可能降低。

血管危险因素，如高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟，可增加阿尔茨海默病的风险。越来越多的证据表明，从中年开始积极治疗这些危险因素可以降低晚年出现认知障碍的风险。

其他因素（如低雌激素水平、重金属暴露）与阿尔茨海默病的关系尚未明确。

病因参考文献

Raulin AC, Doss SV, Trottier ZA, Ikezu TC, Bu G, Liu CC. ApoE in Alzheimer's disease: pathophysiology and therapeutic strategies. Mol Neurodegener 2022;17(1):72. doi:10.1186/s13024-022-00574-4

阿尔茨海默病的病理生理

阿尔茨海默病的两个病理学标志是：

细胞外β-淀粉样蛋白沉积（在神经炎性斑块中）
细胞内神经原纤维缠结（配对螺旋丝）

β-淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结导致突触和神经元丢失，进而引起受影响大脑区域的严重萎缩，通常从颞叶内侧开始。

β-淀粉样肽和神经原纤维缠结造成这种损害的机制尚不完全清楚。有几种理论。

淀粉样蛋白假说认为，大脑中β-淀粉样蛋白的逐渐积累会触发一系列复杂级联事件，最终导致神经元死亡、突触丢失和进行性神经递质缺乏；所有这些效应都导致了痴呆的临床症状。

在阿尔茨海默病患者的大脑中观察到持续的免疫反应和炎症。一些专家认为炎症是阿尔茨海默病的第三个核心病理特征。

葡萄糖代谢紊乱已被证明可能在阿尔茨海默病的发展中起重要作用。

朊病毒机制已在阿尔茨海默病中被识别。在朊病毒疾病中，一种称为朊蛋白的正常细胞表面脑蛋白被错误折叠成致病形式（朊病毒）。然后朊病毒导致其他朊蛋白同样错误折叠，导致异常蛋白显著增加，从而引起脑损伤。在阿尔茨海默病中，人们认为脑淀粉样沉积物中的β-淀粉样蛋白和神经原纤维缠结中的tau蛋白具有类似朊病毒的自我复制特性。

病理生理参考文献

Kinney JW, Bemiller SM, Murtishaw AS, et al: Inflammation as a central mechanism in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (NY) 4:575–590, 2018. doi: 10.1016/j.trci.2018.06.014
González A, Calfío C, Churruca M, Maccioni RB: Glucose metabolism and AD: evidence for a potential diabetes type 3. Alzheimers Res Ther 14(1):56, 2022. doi: 10.1186/s13195-022-00996-8

阿尔茨海默病的症状和体征

阿尔茨海默病患者表现出痴呆的症状和体征。

最常见的首发表现是短期记忆丧失（例如，反复提问、经常放错物品或忘记预约）。

其他认知缺陷通常涉及多种功能，包括：

推理能力受损、处理复杂任务困难、判断力差（例如，无法管理银行账户、做出不良财务决策）
语言功能障碍（例如，难以想起常用词、说话和/或写作出错）
视空间功能障碍（例如，无法识别面孔或常见物体）

阿尔茨海默病症状逐渐进展，但可能会稳定一段时间。

行为障碍（例如，徘徊、激动、喊叫、被害妄想）很常见。

阿尔茨海默病的诊断

与其他痴呆的诊断类似
正式精神状态检查
病史和体格检查
实验室检查
神经影像学

通常，阿尔茨海默病的初始诊断方法与其他痴呆的诊断相似。然而，尽管有临床和特定的实验室及影像学特征，但阿尔茨海默病的明确诊断只能通过死后脑组织组织学评估来确认。

评估包括详细病史、神经系统检查和认知测试（例如，简易精神状态检查）。支持诊断和排除其他病因的额外研究包括脑脊液分析、实验室和生物标志物检测以及PET成像。

临床标准有助于区分阿尔茨海默病与其他形式的痴呆，如血管性痴呆和路易体痴呆。

传统的阿尔茨海默病诊断标准包括以下所有内容：

临床确诊的痴呆，并经正式精神状态检查记录
两个或以上认知领域的缺陷
逐渐起病（即数月到数年，而非数天或数周）并逐渐恶化的记忆和其他认知功能
无意识障碍
发病年龄在40岁以后，最常见于65岁以后
无系统性或脑部疾病（如肿瘤、卒中）可以解释记忆和认知的进行性缺陷

然而，偏离这些标准并不能排除阿尔茨海默病的诊断，特别是因为患者可能患有混合性痴呆。

美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会诊断指南也包括阿尔茨海默病病理生理过程的生物标志物：

脑脊液中β-淀粉样蛋白水平低
通过使用能特异性结合β-淀粉样蛋白斑块的放射性示踪剂（如匹兹堡化合物B、florbetapir）的正电子发射断层扫描（PET）成像检测到大脑中的β-淀粉样蛋白沉积

其他生物标志物表明下游神经元变性或损伤：

脑脊液中tau蛋白水平升高，或通过使用能特异性结合tau的放射性示踪剂的PET成像检测到大脑中的tau沉积
使用氟-18标记的脱氧葡萄糖（氟脱氧葡萄糖）的PET测量显示颞顶叶皮质大脑代谢降低
MRI显示内侧、基底和外侧颞叶以及内侧顶叶皮质的局部萎缩

这些发现增加了痴呆由阿尔茨海默病引起的可能性。然而，指南并不主张常规使用这些生物标志物进行诊断，因为标准化和可用性有限。此外，他们不推荐常规检测apo ε-4等位基因。

实验室检查（如促甲状腺激素、维生素B12水平）和神经影像学（MRI或CT）用于检查其他可治疗的痴呆病因以及可能加重症状的疾病。如果临床发现提示其他潜在疾病（如HIV、梅毒），则应进行相关检查。

鉴别诊断

区分阿尔茨海默病与其他痴呆具有挑战性。改良Hachinski缺血评分有时用于帮助区分血管性痴呆（主要是多梗死性痴呆）和阿尔茨海默病；其临床实用性有限，但在无法进行神经影像学检查时有帮助。关键特征有助于区分阿尔茨海默病和多梗死性痴呆（一种血管性认知障碍和痴呆，见表格“血管性认知障碍和痴呆与阿尔茨海默病的区别”）。认知波动、帕金森样症状、生动的视幻觉以及相对保留的短期记忆提示路易体痴呆（见表格“阿尔茨海默病与路易体痴呆的区别”）。

阿尔茨海默病患者通常比其他痴呆患者更注重仪表、更整洁。

（此处省略两个表格的具体内容，因为表格内容较长，但已包含在原文中。翻译时保留关键信息。）

诊断参考文献

NICE: Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers. NICE guideline [NG97]. Published: 20 June 2018
Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al: Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement 20(8):5143–5169, 2024. doi:10.1002/alz.13859
Alzheimer's Association: 2018 Alzheimer's Association Dementia Care Practice Recommendations. January 18, 2028. Accessed February 3, 2025.
Chételat G, Arbizu J, Barthel H, et al: Amyloid-PET and 18F-FDG-PET in the diagnostic investigation of Alzheimer's disease and other dementias. Lancet Neurol 19:951–962, 2020. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30314-8
Hachinski VC, Iliff LD, Zilhka E, et al: Cerebral blood flow in dementia. Arch Neurol 32(9):632–637, 1975. doi: 10.1001/archneur.1975.00490510088009

阿尔茨海默病的治疗

安全和支持措施
可能使用胆碱酯酶抑制剂和美金刚
对选定的患者使用抗淀粉样蛋白单克隆抗体治疗

阿尔茨海默病的安全和支持措施与所有痴呆相同。例如，环境应明亮、愉快、熟悉，并设计用于加强定向（例如，在房间内放置大钟和日历）。应实施确保患者安全的措施（例如，为游荡患者安装信号监控系统）。

为护理人员提供帮助也很重要，他们可能承受巨大压力。护士和社会工作者可以教给护理人员如何最好地满足患者需求。医疗保健专业人员应观察护理人员压力和倦怠的早期症状，并在需要时建议支持服务。

阿尔茨海默病的症状治疗

胆碱酯酶抑制剂可适度改善部分患者的认知功能和记忆力。一般来说，多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏效果相当。

多奈哌齐是一线药物，因为每天一次给药且耐受性良好。如果几个月后功能有所改善，则应继续治疗，否则应停药。最常见的不良反应是胃肠道反应（如恶心、腹泻）。罕见情况下会出现头晕和心律失常。逐渐增加剂量可尽量减少不良反应（见表格“阿尔茨海默病药物”）。
卡巴拉汀有液体溶液和贴剂两种剂型。
加兰他敏调节烟碱受体。它似乎能刺激乙酰胆碱释放并增强其作用。加兰他敏可能比其他药物对行为症状更有益。

美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，似乎能改善中重度阿尔茨海默病患者的认知和功能能力。对肾功能不全的患者应减少剂量或避免使用。美金刚可与胆碱酯酶抑制剂联合使用。

其他药物正在研究中。大剂量维生素E、司来吉兰、非甾体抗炎药、银杏叶提取物和他汀类药物的疗效尚不清楚。雌激素治疗在预防或治疗中似乎没有作用，甚至可能有害。

阿尔茨海默病的疾病修饰治疗

抗淀粉样蛋白单克隆抗体治疗可能适用于选定的轻度疾病患者。抗淀粉样蛋白单克隆抗体通过减少大脑中的淀粉样蛋白斑块负担和减缓认知衰退来显示疾病修饰作用，尽管观察到的临床获益有限。抗淀粉样蛋白抗体的作用机制是结合并去除聚集的β-淀粉样蛋白。抗淀粉样蛋白单克隆抗体的临床试验表明，在早期阿尔茨海默病且通过淀粉样蛋白PET扫描或脑脊液研究确认淀粉样蛋白病理的患者中，认知和功能结局指标确定的临床衰退率有统计学显著降低。

Lecanemab是一种重组人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）抗淀粉样蛋白单克隆抗体，可结合淀粉样蛋白低聚物、原纤维和不溶性纤维。在一项随机试验中，与安慰剂相比，接受lecanemab治疗的轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病患者在18个月时认知衰退减少27%，通过临床痴呆评定量表-总分盒（CDR-SB）评分测量。

Donanemab是一种靶向成熟β-淀粉样蛋白斑块上焦谷氨酸的IgG抗体。在另一项包括轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病患者的随机试验中，接受donanemab治疗的患者在18个月时与安慰剂相比，通过综合阿尔茨海默病评定量表测量的临床衰退减少了35%。

抗淀粉样蛋白单克隆抗体治疗与显著的不良反应相关，包括淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括脑水肿的MRI信号改变（ARIA-E）和/或微出血和表面含铁血黄素沉着（ARIA-H）。在上述随机试验中，接受lecanemab的患者中有12.6%出现ARIA-E，接受donanemab的患者中有24%出现。此外，接受lecanemab的患者中有17.3%出现ARIA-H，接受donanemab的患者中有19.7%出现。ARIA通常发生在治疗早期，大多数患者无症状。然而，接受lecanemab治疗的患者中高达0.8%出现严重症状的ARIA，包括头痛、意识模糊、视力障碍、定向障碍、步态障碍和癫痫发作。接受donanemab治疗的患者中有3例因严重ARIA死亡。建议对接受抗淀粉样蛋白单克隆抗体的患者进行系列监测脑MRI以监测ARIA。携带ApoE基因E4等位基因的患者，特别是纯合子携带者，ARIA发生率显著更高。建议在开始抗淀粉样蛋白治疗前检测ApoEε4状态，以评估发生ARIA的风险。

治疗参考文献

van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al: Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med 388(1):9–21, 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2212948
Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al: Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 330(6):512–527, 2023. doi: 10.1001/jama.2023.13239
Cummings J, Apostolova L, Rabinovici GD, et al: Lecanemab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis 10(3):362–377, 2023. doi:10.14283/jpad.2023.30

阿尔茨海默病的## 阿尔茨海默病的预后

尽管阿尔茨海默病患者的进展速度各异，但认知衰退是不可避免的。在一个大型队列中，从诊断到生存期为9年，尽管该数字在不同研究中有所差异，且可能受其他人口统计学和临床因素影响。从患者无法行走时算起，平均生存期约为6个月。

临终问题

由于痴呆患者的洞察力和判断力会恶化，可能需要任命家庭成员、监护人或律师来监督财务。在痴呆早期、患者尚未丧失能力之前，应明确患者对护理的意愿，并进行财务和法律安排（如持久授权书、医疗保健持久授权书）。签署这些文件时，应评估患者的能力，并记录评估结果。关于人工喂养和急性疾病治疗的决定最好在需要之前做出。

在晚期痴呆中，姑息措施可能比高度积极的干预或住院治疗更合适。

预后参考文献

de Melo Queiroz E, Marques Couto C, da Cruz Mecone CA, Souza Lima Macedo W, Caramelli P: Clinical profile and survival analysis of Alzheimer's disease patients in a Brazilian cohort. Neurol Sci 45(1):129–137, 2024. doi:10.1007/s10072-023-06937-z

阿尔茨海默病的预防

观察性证据表明，以下措施可降低阿尔茨海默病的风险：

坚持从事具有挑战性的脑力活动（例如，学习新技能、做填字游戏）直至老年
定期锻炼
控制高血压
降低胆固醇水平
食用富含omega-3脂肪酸、低饱和脂肪的饮食

关于酒精对阿尔茨海默病影响的证据不一，一些研究表明有保护作用，另一些则认为增加风险。一旦出现痴呆，通常建议戒酒，因为酒精会加重痴呆症状。

预防参考文献

Piazza-Gardner AK, Gaffud TJ, Barry AE: The impact of alcohol on Alzheimer's disease: a systematic review. Aging Ment Health 17(2):133–146, 2013. doi:10.1080/13607863.2012.742488