麻省理工学院最新研究显示，阿尔茨海默病不仅与β淀粉样蛋白斑块相关，更涉及脑细胞表观基因组调控系统的全面崩溃。研究团队利用覆盖6个脑区的350万个细胞多模态图谱发现，海马体等关键记忆区域的脆弱细胞出现核区室化结构紊乱和"表观基因组信息"丢失，这种基因调控机制的失效直接导致致病基因异常激活与认知功能退化。
该研究绘制了首个阿尔茨海默病单细胞多区域基因调控图谱，通过对111例捐赠者384份尸检脑组织的转录组与表观基因组分析，揭示了疾病发展的两大核心特征：一是细胞核内严格的染色质区室化结构瓦解，导致原本封闭的基因区域异常开放；二是细胞丧失维持特异性基因表达模式的能力，表现为"表观基因组信息"评分持续下降。这种分子层面的崩溃程度与认知衰退程度高度相关。
研究发现，APOE4基因变异携带者的脑微胶质细胞在疾病初期出现表观基因组信息代偿性增强，但随着病程发展急剧恶化，双拷贝携带者表现尤为显著。此外，表达RELN基因的内侧颞叶神经元在认知弹性维持中表现关键作用，其表观基因组信息完整性可有效抑制炎症与氧化应激相关基因表达。
研究人员鉴定出超过100万个顺式调控元件，构建了包含67种细胞亚型的123个调控模块网络。数据显示，染色质守护者基因的表达水平直接决定细胞命运：当多梳蛋白复合体介导的基因沉默失效时，神经元连接相关基因表达下调，而炎症相关基因异常激活。这种从分子机制到细胞命运的全景式揭示，为开发靶向表观基因组稳定性的新型疗法提供了关键理论基础。
资助机构包括美国国立卫生研究院、国家科学基金会及多家阿尔茨海默症专项基金会。研究团队强调，维持神经元与微胶质细胞的表观基因组记忆标记可能是阻止认知衰退的根本策略，而现有治疗可能需要从单纯靶向病理蛋白转向调控表观基因组稳定性这一更根本的病因机制。
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