麻省理工学院研究人员在《细胞》杂志发表的突破性研究显示，阿尔茨海默病的本质是脑细胞基因表达控制系统的崩溃。该研究通过分析111位捐赠者384例死后脑样本，构建了包含350万个细胞的跨脑区多模态基因调控图谱，揭示了疾病进展的两大表观遗传学特征：
- 核区室化崩解：健康状态下维持基因组有序表达的"区室化"结构失效，原本封闭的基因区域异常开放，原本开放的区域却异常压缩。这种紊乱导致与疾病相关的基因异常激活，例如在晚期患者中，抑制性区室开放度增加与认知功能下降显著相关。
- 表观遗传信息丢失：细胞丧失维持特定基因表达模式的能力，这种"表观遗传信息熵"的增加在内嗅皮层和海马体尤为显著。研究团队开发的量化评分系统显示，保持表观基因组稳定性的细胞能有效维持认知功能。
研究特别关注了染色质守护基因（chromatin guardians）的作用机制。携带双拷贝APOE4基因的小胶质细胞表现出先期代偿性表观基因组信息增强，但随疾病进展出现急剧信息流失。值得注意的是，表达RELN基因的神经元虽然对疾病高度敏感，但在认知弹性个体中仍能维持表观遗传稳定性。
该研究首次系统解析了阿尔茨海默病从分子机制到认知表型的完整调控链，发现多梳蛋白抑制系统失调导致异染色质松弛、神经突触基因表达下调与炎症氧化应激通路激活存在直接关联。通讯作者Manolis Kellis教授强调："疾病本质是基因组层级秩序的崩溃——当染色质守护系统失守，表观遗传记忆的丢失最终导致最高层级的记忆与认知丧失。"
研究团队通过整合单细胞RNA测序与ATAC测序技术，识别出小胶质细胞、少突胶质细胞和特定兴奋性神经元的特异性脆弱性。这些发现为开发维持表观遗传稳定性的新型疗法提供了精准靶点，也为早期检测认知衰退风险建立了分子标记物体系。
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