阿尔茨海默病：重新定义 - 认知障碍

阿尔茨海默病：重新定义

Ekbal Mohamed Abo-Hashem – 医学博士

临床病理学教授

曼苏拉大学 – 埃及

21世纪初，医学已取得重大成功，显著延长了平均寿命，至少在发达国家是如此。医学各领域的巨大进步将不可避免地导致人类寿命增加。因此，阿尔茨海默病(AD)可能成为本世纪最具挑战性的医学问题。这一前景，加上AD治疗方面缺乏实质进展，令人极度担忧。显然，该领域亟需新思路。
议程：

病因学：

溶酶体功能障碍
自噬功能受损
自噬的分子效应因子：mTOR-神经炎症-内源性大麻素
异常Tau蛋白
血脑屏障和大脑的免疫特权
遗传因素和淀粉样蛋白级联
非遗传因素

诊断：

MRI和PET扫描
实验室检测：Aβ42、Aβ42/40比值、总tau/Aβ42、P-tau/Aβ42
突触前生物标志物
基因检测
阿尔茨海默病历史上的关键里程碑

什么是阿尔茨海默病：

• 阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，主要影响65岁以上人群。其特征是由于负责认知的脑细胞功能障碍或丧失而导致的进行性记忆丧失。各种理论被提出以解释其发病机制，最早的是淀粉样β蛋白(Aβ)和磷酸化tau蛋白(p-tau)在神经元内聚集，导致其功能障碍和死亡。如今，随着分子生物学的惊人进步，提出了各种解释，包括复杂病理生理过程，如氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、蛋白水解应激等。

关键要点：
引言

蛋白质合成与降解的主动平衡，或蛋白质稳态，是大多数细胞中正在进行的关键过程。蛋白质必须被创造出来，执行其所需功能，然后在不再需要或变得功能不全后被回收。蛋白质降解有多种途径，包括蛋白酶体、巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。自噬相关途径将蛋白质运送到溶酶体，溶酶体是含有多种水解酶的酸性细胞器，包括许多蛋白酶。

阿尔茨海默病作为溶酶体贮积病：（溶酶体功能障碍-溶酶体失效）：

溶酶体对于维持细胞内稳态至关重要，但当底物无法被水解时，它们也特别容易出现问题。例如，减少溶酶体水解酶效能的基因修饰是溶酶体贮积障碍最常见的原因。这些毁灭性疾病涉及细胞内溶酶体小体的"贮积"，最终导致细胞死亡，对终末分化细胞（如神经元）特别有害。溶酶体贮积障碍的症状通常出现在婴儿期或儿童期，通常与神经退行性变相关，通常是致命的。
长寿命蛋白质是溶酶体的主要靶点，因为它们随时间会因修饰而失去功效。一个众所周知的例子是线粒体自噬，其中旧线粒体被整体回收。导致长寿命蛋白质恶化的影响因素包括各种自发化学修饰（即不受酶控制的修饰），如异构化和差向异构化。
淀粉样蛋白聚集物或其他不溶性蛋白质也会被靶向溶酶体进行降解。淀粉样蛋白聚集也是阿尔茨海默病(AD)潜在原因的大多数关注点，但也有大量证据支持溶酶体贮积是根本原因。例如，AD与溶酶体贮积障碍有许多病理学相似之处，包括丰富的溶酶体小体贮积、老年斑积累和神经原纤维缠结的形成。在AD中观察到的溶酶体贮积先于淀粉样蛋白沉积物的形成，这表明溶酶体功能障碍可能发生在导致细胞外淀粉样蛋白聚集事件的上游。
在健康的人类中枢神经系统中，β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的产生速率通常低于其清除速率，分别为每小时7.6%和8.3%。自噬是Aβ生成和清除的关键调节因子。Aβ肽是通过在自噬体中裂解淀粉样前体蛋白(APP)产生的，这发生在富含APP的细胞器的自噬周转过程中。

Aβ代谢与自噬之间的生物学机制

在阿尔茨海默病中，自噬溶酶体的成熟（即与溶酶体融合的自噬体）及其向神经元体的逆行传递受到阻碍。这导致神经元中自噬空泡大量累积。这种累积可能与ESCRT-III复合物功能障碍有关。这种功能障碍与神经退行性变相关，并可能通过破坏自噬体与内溶酶体系统的融合而影响自噬体的成熟。
有两种途径处置Aβ肽：

首先，它们可以简单地被各种Aβ降解蛋白酶降解，包括BACE1和组织蛋白酶D(CTSD)。

其次，Aβ肽可以在营养不良神经突的自噬体中累积（即AD中老年斑的主要成分），从而被纳入细胞内毒性肽的主要原发性储存库。Aβ肽的第二条回收途径在阿尔茨海默病患者的大脑中尤为普遍。

总之，自噬功能受损是参与Aβ代谢病理机制的公认因素。

自噬-溶酶体功能障碍可能导致老化和受损线粒体的累积，这些线粒体可能释放导致细胞死亡的因子。老年哺乳动物大脑中线粒体基因表达和功能的变化很常见，阿尔茨海默病患者大脑中也报告了线粒体功能障碍。

因此，提出了抗氧化治疗和雌激素替代疗法以改善线粒体功能作为阿尔茨海默病患者的潜在治疗方案。

雷帕霉素机制靶点(mTOR)途径

雷帕霉素机制靶点信号通路由营养物质和生长因子启动，并调节自噬。人类研究提示mTOR信号参与AD。mTOR信号减少导致Aβ水平下降，并保护AD模型小鼠的记忆免于恶化。

自噬的分子效应因子：

此外，对人类细胞的研究表明，mTOR介导tau的细胞内和细胞外分布、磷酸化和累积，以及tau病理的行为效应。最后，测试为AD药物功效的多种化合物通过诱导mTOR依赖的自噬发挥作用。

总之，mTOR途径目前是自噬相关AD治疗最有希望的目标之一。

炎症、自噬和AD被认为是有联系的过程。

AD和神经炎症促进自噬（以及彼此），而自噬降低大脑炎症。因此，自噬的增加可能通过与免疫系统互动，在AD过程中发挥某种保护作用。

神经炎症

内源性大麻素是脂溶性分子，当释放时，会激活大麻素受体CNR1和CNR2（大麻素受体1和2）。在人类AD中，额叶皮层中CNR1受体的表达显著降低，而海马体、内嗅皮层和额叶皮层的微胶质细胞中CNR2受体的表达水平增加。CNR2受体的高表达与Aβ42水平和老年斑负荷相关。所有这些发现表明内源性大麻素、自噬和AD之间存在非同小可的联系。

内源性大麻素

与自噬和AD共有的基因：

自噬相关7 (ATG7)

BCL2

Beclin 1 (BECN1/ATG6)

细胞周期依赖性激酶5 (CDK5)

Clusterin (CLU/APOJ)

组织蛋白酶D (CTSD)

Forkhead Box O1 (FOXO1)

胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)

Presenilin 1 (PSEN1)

肌醇1,4,5-三磷酸受体类型1 (ITPR1/IP3R1)

Ubiquilin 1 (UBQLN1)

泛素C端水解酶L1 (UCHL1)

阿尔茨海默病与自噬相互作用的治疗意义

卡马西平 (CBZ)

卡马西平诱导的自噬还保护了阿尔茨海默病小鼠模型大脑中的记忆功能障碍和Aβ含量增加

拉特立德

拉特立德刺激mTOR和Atg5依赖的自噬，减少大脑中APP代谢产物的细胞内含量，包括Aβ肽

锂

临床试验表明锂可能改善AD，这种效应可能与mTOR非依赖的自噬诱导活性相关。

美金刚

NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂美金刚被广泛用于治疗中度至重度AD。它在AD治疗中显示出良好的耐受性和某些疗效。这种效应可能在一定程度上由美金刚以mTOR依赖或mTOR非依赖方式影响自噬的能力介导。

烟酰胺

长期使用烟酰胺（维生素B3/PP）可减少阿尔茨海默病小鼠模型中的Aβ和tau病理以及认知能力下降。烟酰胺的作用可能通过增强溶酶体或自噬溶酶体的酸化，从而减少自噬体累积来实现。

蛋白磷酸酶2A激动剂

临床试验表明，蛋白磷酸酶2A激动剂（如二甲双胍）可以抑制tau的过度磷酸化。

雷帕霉素

雷帕霉素，一种雷帕霉素靶蛋白复合物1 (TORC1)的选择性抑制剂，通过调节mTOR通路活性，改善了AD小鼠模型的学习和记忆，减少了Aβ和tau病理。

白藜芦醇

白藜芦醇，一种葡萄提取的多酚及其衍生物，通过激活AMPK信号通路的自噬减少细胞外Aβ肽的累积。

Tau是一种微管相关蛋白，促进微管蛋白的装配并稳定微管。作为一种细胞骨架蛋白，它主要在神经元中表达，这些神经元发育出长突起，如轴突和树突，用于神经元传递。人类tau基因定位于染色体17长臂上的17q21区域。Tau主要位于轴突中，但在磷酸化状态下也存在于胞体树突区域。Tau是一种天然无折叠蛋白；在AD大脑中，tau以高磷酸化状态积聚在病理性包涵体（p-tau）中。超微结构上，它呈现为一种独特的纤维结构，成对螺旋纤维（PHFs），直径为10纳米的细丝/纤维。

AD大脑中的异常Tau

这些结构如果在神经元细胞体中形成，则被称为神经原纤维缠结(NFTs)；如果在树突或轴突中形成，则称为纤维。两者基本上都是PHFs或相关直纤维(SFs)的束。

尽管tau病理可以在许多痴呆症中观察到，但它对每种疾病都是特异性的，可用于疾病表型的分类。

Tau病理在淀粉样蛋白(Aβ)病理出现前20年就开始发展，没有AD病例仅显示Aβ病理而不显示tau病理。因此，假设Aβ可能是从具有tau病理的细胞轴突末端分泌的，意味着tau病理可能是Aβ病理的原因。此外，AD患者的临床状态与NFT负担的相关性优于Aβ沉积。
• 这对开发治疗策略非常重要，因为靶向Aβ的药物如果Aβ只是从具有tau病理的细胞分泌的，那么对tau聚集和相关的神经退行性变不太可能有效。因此，针对tau的疗法（旨在用化学化合物抑制tau纤维形成和使用抗体或疫苗促进异常tau清除）越来越受到关注。事实上，tau聚集抑制剂疗法已经进入临床试验阶段。
• 阿尔茨海默病中神经原纤维病理的时空进展。红色的强度与神经原纤维缠结的密度成正比。亮红色显示萎缩区域。

MTL，内侧颞叶；MC，运动皮层；SSC，躯体感觉皮层；VC，视觉皮层。

（经美国国家科学院许可转载，版权2002）

血脑屏障(BBB)和大脑的免疫特权

血脑屏障由大脑毛细血管内皮细胞形成，作为物理屏障，由相邻内皮细胞之间的紧密连接组成，这些连接将脑血管与大多数其他器官的血管区分开来。

血脑屏障维持神经元回路正常功能所需的稳定环境。

然而，血脑屏障对水溶性小分子的穿透并不是完美的障碍。例如，大量中枢神经系统有效药物很容易透过BBB。相反，BBB对大分子（包括免疫球蛋白(Igs)）和免疫活性细胞进入大脑几乎是不透过的。

这些数据表明BBB最关键的职能之一是将大脑与机体免疫系统隔离。与其他机制相结合（缺乏淋巴系统、主要组织相容性复合体分子表达水平低、免疫抑制因子的局部产生等），BBB提供了大脑的免疫特权。

BBB破坏导致血液中的Aβ进入大脑，选择性地与记忆形成的神经元结合。

• 由遗传或非遗传性AD风险因素导致的BBB损伤，使免疫系统能够攻击参与记忆形成和存储的神经元。

• AD的缓慢发展表明神经元表面的抗原浓度低，自身免疫反应不足以立即杀死神经元。但它可能使与记忆相关的神经元对Aβ和神经原纤维病理特别敏感，而这些在老年人的大脑中都有一定程度的存在。

• 大脑中神经元的退化（没有BBB的完全保护）导致非特异性脑炎症。

1. 初发事件是淀粉样蛋白(Aβ)沉积在大脑毛细血管壁（即脑淀粉样血管病-CAA），导致血脑屏障(BBB)功能障碍。

Aβ沉积以红色椭圆形表示；未受影响的内皮细胞间紧密连接用小箭头标记。

BBB功能障碍使免疫系统专门攻击参与记忆形成和巩固的神经元（紫色神经元）。
这种自身免疫攻击使与记忆相关的神经元易受Aβ沉积和神经原纤维缠结(黑色条)形成的影响。

从下到上显示了神经元退化的四个连续阶段。最终，神经元的进行性退化引发非特异性脑炎症，导致AD后期所有认知功能的崩溃。

BBB损伤后导致AD发展的事件序列

在AD患者的大脑中，尤其是内侧颞叶中，已发现适应性免疫反应的典型特征。这些特征包括：

实质中免疫球蛋白含量增加和免疫球蛋白阳性神经元
T淋巴细胞数量显著增加
小胶质细胞的激活，可能介导免疫细胞的特异性功能，包括抗原呈递细胞功能
活化小胶质细胞表达主要组织相容性复合体II类分子

在胚胎发育过程中，大脑毛细血管内皮细胞之间紧密连接的形成是由源自神经组织内的信号诱导的。

其中一个涉及的信号系统是经典的Wnt/β-连环蛋白通路。

大脑前体细胞（主要是星形胶质细胞）分泌的Wnt配体（主要是Wnt7a/7b）与脑血管内皮细胞表面的Frizzled/LRP（脂蛋白受体相关蛋白）复合物结合。这导致细胞内β-连环蛋白的稳定，进而进入细胞核激活闭合蛋白(claudins)的表达，这些膜蛋白作为内皮细胞之间紧密连接的主要密封物。

FZD，Frizzled受体；LRP5/6，脂蛋白受体相关蛋白5和6；GSK3，糖原合成酶激酶3；TCF，T细胞因子依赖转录；JAM，连接粘附分子；TJ，紧密连接。

改编自Polakis（175）的图1（经洛克菲勒大学出版社许可转载，版权2008）

经典Wnt/β-连环蛋白信号系统在血脑屏障(BBB)形成中的作用

诱导BBB形成及其后续稳定的信号系统的鉴定，可能有助于开发维持BBB完整性的治疗方法。
遗传学与淀粉样蛋白级联假说：

虽然大多数阿尔茨海默病病例是散发性和特发性的，但已鉴定出三个基因的突变对少数早发性阿尔茨海默病负责，也称为家族性阿尔茨海默病(FAD)或早发性AD。这种类型的阿尔茨海默病约占所有阿尔茨海默病病例的5%。这些基因是编码以下蛋白的基因：

*APP，

*早老素1 (PS1，也称为PSEN1)，

*和早老素2 (PS2，也称为PSEN2)。

AD不是"大脑衰老"，而是明确的神经病理学形式。因此，考虑导致早发性和晚发性AD的特定遗传和非遗传因素非常重要。

AD中的遗传和非遗传因素：

导致FAD的其他遗传因素包括APP基因座重复和APP启动子区域的多态性。

所有三个基因的突变都被证明增加了β-淀粉样蛋白的产生和聚集，这种神经毒性效应被广泛用于支持淀粉样蛋白级联假说。

PS1和PS2基因中的常染色体显性突变占所有FAD病例的50%。已鉴定出APP基因中30多个突变和PS1、PS2基因中180多个突变。

淀粉样蛋白级联假说：

β-淀粉样蛋白从APP生成涉及三种蛋白酶/分泌酶——α、β和γ。

APP经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解产生β-淀粉样肽、分泌的APP胞外域和一个称为APP胞内域的细胞内片段。

• 相比之下，APP经α-分泌酶和γ-分泌酶裂解产生p3肽、分泌的APP胞外域和APP胞内域。

• 因为APP经α-分泌酶裂解可防止β-淀粉样蛋白形成，此过程被称为非淀粉样蛋白生成途径，而涉及β-分泌酶的过程被称为淀粉样蛋白生成途径。

β-淀粉样寡聚体可能与细胞型朊蛋白(PrPc)结合，表明PrPc可能是β-淀粉样寡聚体的受体。β-淀粉样寡聚体与PrPc结合阻断了长期增强作用的形成，这是学习和记忆某些形式的广泛认可的细胞机制。这一发现为AD中突触功能障碍提供了潜在机制。
迄今为止，载脂蛋白E (ApoE)基因的多态性是唯一确认的散发性阿尔茨海默病的遗传风险因素。载脂蛋白E参与脂质运输，具有三个等位基因（e2、e3、e4）。许多研究证实e4等位基因是散发性阿尔茨海默病和晚发性FAD的风险因素。与没有ApoE e4等位基因的个体相比，有一个e4等位基因的个体患阿尔茨海默病的风险增加2-3倍，而有两个e4等位基因的个体患阿尔茨海默病的风险增加12倍。
ApoE可能影响β-淀粉样蛋白的聚集和清除。人体所有细胞终生产生β-淀粉样蛋白，尽管神经元产生最高量的β-淀粉样蛋白。β-淀粉样蛋白积累和阿尔茨海默病发作的年龄依赖性表明老化大脑的内在特性触发了病理级联。

ApoE e4等位基因也与阿尔茨海默病较早发作相关。e2等位基因与阿尔茨海默病的较低风险相关。

非遗传性（环境）风险因素：

脑血管疾病可能代表AD的严重风险因素。与基因决定的病例类似，血管紊乱引发的AD发展非常缓慢。例如，AD风险与中年高血压呈正相关；中年发病的糖尿病、慢性脑缺血或动脉粥样硬化、中年中风幸存者以及脑外伤（如退役拳击手和足球运动员）也面临AD样病理的高风险。

阿尔茨海默病的诊断
早期诊断的益处：

早期准确诊断对几个方面都有益处。在疾病过程中尽早开始治疗可能有助于保留日常生活功能一段时间，尽管潜在的阿尔茨海默病过程无法停止或逆转。

早期诊断有助于阿尔茨海默病患者及其家人：

•规划未来

•处理财务和法律事务

•解决潜在的安全问题

•了解居住安排

•建立支持网络

一般来说，AD生物标志物有潜力用于支持临床诊断，特别是在疾病早期阶段；预测疾病进展；在临床试验中监测新型药物候选物的影响；以及在临床研究中加深我们对该疾病发病机制的理解。
鉴定出淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白聚集体分别为斑块和缠结的主要成分，为寻找AD生物标志物提供了可能，方法是开发针对与疾病核心病理相关的蛋白质（斑块、缠结和神经元变性）的检测，并在AD患者和对照的CSF样本中评估其作为诊断测试的表现。对于AD等脑部疾病，CSF相对于血液的优势在于其靠近脑实质，且蛋白质从脑细胞外间隙分泌到CSF。
MRI可能提供一种合理准确、非侵入性的脑脊液(CSF)生物标志物替代方法，减少AD与额颞叶变性(FTLD)区分时的腰椎穿刺需求。从MRI中推导出一个结构脑模式，可预测CSF中总tau与β-淀粉样蛋白的比率，以区分AD与FTLD。通过这种方式，他们有75%的时间能够区分这两种痴呆类型。
淀粉样蛋白PET的可用性使得体内识别淀粉样蛋白病理成为可能，从而也提供了将AD CSF生物标志物（特别是Aβ42）直接与患者和认知正常的老年人的淀粉样负荷进行比较的机会。

这些发现表明，CSF Aβ42可能是最早的AD生物标志物，在淀粉样蛋白PET和神经退行性变之前即呈阳性。

AD的PET诊断
针对与疾病核心病理相关的蛋白质（斑块、缠结和神经元变性）的检测，以及它们作为AD患者CSF和血液样本中诊断测试的表现评估，与轻度认知障碍(MCI)患者的水平比较，代表了实验室检测的新时代。

与其他诊断工具相比，实验室医学测试影响高达70%的临床决策，因此在临床医学中具有核心地位。

AD中的实验室检测：

对于AD等脑部疾病，CSF相对于血液的优势在于其靠近脑实质，蛋白质从脑细胞外间隙分泌到CSF。CSF可通过腰椎穿刺收集，这是一种在腰椎区域（L3/L4或L4/L5）将针头插入蛛网膜下腔的诊断程序，即在脊髓末端安全下方的水平。
最常用的ELISA检测，即所谓的INNOTEST检测，用于测量CSF中的总tau (T-tau)、磷酸化tau (P-tau)和淀粉样蛋白42氨基酸异构体(Aβ42)，大约二十年前就开始使用。这些检测在AD中发现CSF T-tau和P-tau明显增加，同时Aβ42显著减少，这种CSF生物标志物变化现在被称为"阿尔茨海默病特征"。

早期检测开发和临床神经化学研究

扩展的临床随访研究（4-7年）表明，核心AD CSF生物标志物对鉴定前驱期AD具有非常高的敏感性（95%），也具有高特异性来区分前驱期AD与稳定轻度认知障碍(MCI)病例和其他发展为其他痴呆症的病例。

Alzbiomarker数据库，见

Aβ42/40比率可以补偿影响Aβ42测量的复杂因素

最近研究表明，Aβ42/40比率与淀粉样蛋白PET有比Aβ42更好的一致性，CSF Aβ42/40比率在临床环境中也具有价值。

此外，T-tau/Aβ42和P-tau/Aβ42比率也已进行评估，所有三个比率均显示非常高的一致性。

临床研究和常规诊断中测量核心AD CSF生物标志物Aβ42、T-tau和P-tau的最常用方法是ELISA和Luminex技术。

令人失望的是，自早期以来，ELISA和Luminex方法的实验室间变异系数(CV)一直约为15-25%，这表明需要更自动化的分析技术。因此，阿尔茨海默病协会于2009年启动了CSF生物标志物质量控制(QC)计划。

标准化努力：

在临床化学中，最高级别的标准化是通过认证参考物质(CRM)实现的。对于AD CSF生物标志物，生产了一个"金标准"大型CSF池，其具有已知的确切生物标志物水平，可以分发给试剂盒供应商和大型实验室，以协调不同检测格式的水平，并确保检测的长期稳定性。

在AD中，CSF中tau和磷酸化tau的水平通常升高，而淀粉样蛋白水平通常较低。淀粉样蛋白水平低是因为淀粉样蛋白沉积在大脑中而非CSF中。通过测量这两种蛋白质，可以达到至少80%的敏感性和特异性，通常为90%。

然而，目前常规测量CSF tau和淀粉样蛋白不推荐用于临床环境，除非在研究中。当开发出有效减缓AD进展的疗法时，用于测量tau和淀粉样蛋白的腰椎穿刺可能成为诊断检查的一部分，特别是如果这些疗法对AD具有特异性并带有显著的发病率。

分析可在全自动实验室仪器上进行，这些仪器也可测量T-tau和P-tau，多家公司正在这些全自动实验室上建立检测，意味着临床实验室可以选择不同平台进行常规临床测量。

这些新型检测将为CSF生物标志物提供高度稳定和精确的结果基础，结合认证参考物质，将允许建立统一的全球截断水平。这将使CSF生物标志物在疑似AD患者的常规诊断评估中得到更广泛应用。

CSF中神经粒蛋白的测量可能作为树突不稳定和突触变性的生物标志物。在开发新型单克隆抗体通过ELISA测量神经粒蛋白后，发现高水平CSF神经粒蛋白可以预测轻度认知障碍(MCI)中的前驱期AD。

树突蛋白：神经粒蛋白

一组覆盖突触单位不同组成部分的突触蛋白（树突-神经粒蛋白、突触前质膜-SNAP-25、突触囊泡-SYT1）可能是在AD发病机制中突触功能障碍和变性的临床研究中的有价值的工具，也许在患者的临床评估中也有用。

突触前生物标志物

NfL形成神经细胞内部"支架"的一部分。当神经细胞受损时，NfL渗入CSF，然后进入血液。这可能发生在AD等神经退行性疾病以及其他类型的脑损伤中。

在具有早发性AD基因突变的个体中，基线NfL较高且随时间显著上升。NfL在血液中增加的速度，而非NfL浓度，可用于预测该人何时开始出现AD症状。NfL变化率与AD进展的某些测试（如记忆测试和成像扫描）相关，但与并非全部相关。

神经丝轻链(NfL)蛋白

从CSF到血液：筛查工具的前景

脑蛋白进入血液。然而，血液作为AD脑生物标志物的基质更具挑战性，原因有几点：

首先，进入血液的微量脑蛋白必须在含有高浓度血浆蛋白（如白蛋白和IgG）的基质中测量，这给分析方法引入了高干扰风险。

其次，释放到血液中的脑蛋白可能被蛋白酶降解、在肝脏中代谢或被肾脏清除，这将引入与脑部变化无关且难以控制的方差。这限制了发现AD血液生物标志物的潜力。

尽管如此，超灵敏免疫测定和质谱技术在该领域的技术发展带来了新的希望。

当前阿尔茨海默病的诊断基于酶联免疫吸附测定和质谱法确定β-淀粉样蛋白单体和聚集体。这些方法可靠，但价格昂贵、耗时、劳动强度大，相对不够敏感。因此，开发具有低成本、高敏感性、选择性和简单性的新方法用于检测β-淀粉样肽是可取的。用于β-淀粉样肽及其聚集体的生物传感器已经开发，包括表面等离子体共振、局域表面等离子体共振、电化学、共振光散射和点印迹免疫测定。
适当生物受体也已被设计用于实现高度敏感和选择性的AD生物标志物定量，使用转换器。最常用的生物受体是适体和抗体。
血液生物标志物代表了一种比脑脊液和某些神经成像生物标志物更少侵入性和潜在更便宜的辅助阿尔茨海默病(AD)检测的方法。
神经丝轻链

• 血浆NfL的可能未来应用是在认知障碍患者的首次临床评估时作为筛查测试，例如在基层医疗机构。在此，血浆NLF可能作为简单、非侵入性和廉价的筛查工具，主要用于排除神经退行性变。

以下标志物可在疑似AD患者的血浆中测量：

β-淀粉样蛋白

Tau蛋白

FGG，γ-纤维蛋白原；2DGE，二维凝胶电泳；CFI，补体因子I；G-CSF，粒细胞集落刺激因子；IFN-γ，干扰素-γ；ApoA1，载脂蛋白A1；ApoE，载脂蛋白E；ApoC3，载脂蛋白C3；SAP，血清淀粉样蛋白P；TTR，转甲状腺素蛋白；PPY，胰多肽；C2，补体C2；SAA，血清淀粉样蛋白A-1；C9，补体C9；MBL，甘露糖结合蛋白C；CHK1，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Chk1；IL，白细胞介素；eIF-5A-1，真核翻译起始因子5A-1；MCIs，稳定MCI患者；MCIc，MCI转化为AD；RANTES，活化T细胞表达和分泌的调节；NSE，神经元特异性烯醇化酶；BDNF，脑源性神经营养因子；NCAM，神经细胞粘附分子；PDGF，血小板衍生生长因子；TNF，肿瘤坏死因子；CDC37，C-C基序趋化因子19；CFH，补体因子H

其他基于血液的AD蛋白生物标志物，通过内型方法包括脑萎缩和认知下降率可能包括：