社区居住老年人神经病理学特征及其相关认知轨迹 - 认知障碍

问题社区居住老年人的潜在神经病理学特征及其相关认知轨迹是什么？

发现在这项包含1633名老年人的队列研究中，超过80%的个体存在混合病理，共识别出280种不同的共病组合。层次聚类和功能混合效应模型确定了5种不同的神经病理学特征及相关认知轨迹。

意义这些发现表明，混合神经病理学非常复杂，某些特征与认知老化有更强的关联。

重要性 混合神经病理学很常见，但这些病理共存的范围尚不完全清楚。

目标本研究旨在确定社区居住老年人中不同的神经病理学特征，并考察随时间变化的相关认知轨迹。

设计、环境和参与者 本研究包括2项基于社区的老年和痴呆队列研究的参与者。参与者是入组时已知无痴呆的老年人，同意接受年度评估和脑捐赠。宗教团体研究始于1994年，拉什记忆与衰老项目始于1997年。这两项研究目前仍在进行中。数据分析于2025年5月进行。

暴露持续长达30年的年度统一详细评估，以及死亡后的脑尸检和神经病理学评估。

主要结果和测量 神经病理学评估测量了阿尔茨海默病神经病理学改变（ADNC）、路易小体、边缘系统为主的老年相关TDP-43脑病神经病理学改变（LATE-NC）、海马硬化、梗死、脑淀粉样血管病、动脉粥样硬化和小动脉硬化。年度认知评分来自19项测试的综合评估，这些测试评估了多个认知领域。使用层次聚类确定潜在的神经病理学特征，并使用功能混合效应模型估计与每个特征相关的纵向认知轨迹。

结果本研究共纳入1633名老年人。死亡时平均（SD）年龄为90.4（6.4）岁，1156名（70.8%）为女性，平均（SD）教育年限为16.2（3.6）年。共有46名（2.8%）参与者自认为是黑人，42名（2.6%）为西班牙裔，1579名（96.6%）为白人。超过80%的个体在尸检时存在混合神经病理学，识别出280种独特的共病组合。层次聚类揭示了5种不同的神经病理学特征：第1类（259名参与者[15.9%]）以高负担的梗死和血管疾病为特征；第2类（201名参与者[12.3%]）以高负担的LATE-NC和海马硬化为特征；第3类（355名参与者[21.7%]）以高负担的路易小体为特征；第4类（159名参与者[9.7%]）以高负担的ADNC和淀粉样血管病为特征；第5类（659名参与者[40.4%]）总体病理负担较低。认知轨迹在不同特征之间在下降速度和下降开始时间上存在差异，第2类和第4类的认知下降速度最快。

结论和相关性 在这项队列研究中，混合神经病理学极其常见且复杂。与血管疾病相比，退行性病理聚类成不同的特征。以高负担的ADNC以及LATE-NC和海马硬化为特征的个体与认知下降的关联最强。

引言

临床病理学研究的有力证据表明，阿尔茨海默病和阿尔茨海默病相关痴呆（AD/ADRDs）是由AD和其他非AD神经病理学条件引起的异质性临床综合征。与年龄相关的病理很少单独发生，混合病理在老年大脑中很常见。然而，这些神经病理学共存的范围尚不完全清楚，因为很少有研究拥有相关数据来检查所有与年龄相关的神经病理学指标。我们先前报告称，在约1000个大脑样本中，存在超过200种不同的共病组合，这些样本检查了9种最常见的神经病理学（即，阿尔茨海默病神经病理学改变[ADNC]、路易小体、边缘系统为主的老年相关TDP-43脑病神经病理学改变[LATE-NC]、海马硬化、肉眼可见的梗死、微梗死、脑淀粉样血管病[CAA]、动脉粥样硬化和小动脉硬化）。在另一项对1600名尸检个体的回顾性研究中，同时观察到多达7种病理，导致超过160种不同的病理组合。此外，在一项针对近1500名已故老年人的研究中，仅检查脑血管状况，80%的人有脑血管病理，其中超过60%有血管共病，最常见的是血管疾病与肉眼可见的梗死混合。值得注意的是，先前的研究结果主要是描述性的，观察到的特定共病组合可能是由于随机变异。先进的统计技术有助于表征不同的共病特征。最近一项研究将项目反应理论（IRT）应用于8种神经病理学指标，包括Braak分期、神经炎性斑块、Thal分期、路易小体以及杏仁核、边缘系统和新皮质中的TDP-43，以及海马硬化。确定了三个因素，一个代表ADNC，一个代表TDP-43和海马硬化，一个代表路易小体。值得注意的是，该研究未考虑共存的脑血管状况。

在本研究中，我们分析了一系列神经病理学指标，旨在捕捉影响1600多名社区居住老年人认知的广泛老年相关疾病。这些老年人在招募时已知无痴呆，每年接受随访，并在死亡后接受脑尸检。通过层次聚类，我们确定了5组个体，每组代表独特的神经病理学特征。此外，为了研究这些不同特征的认知后果，我们使用纵向数据检查了相应的认知轨迹，这些数据来自死亡前长达30年的年度认知评估。

方法

研究参与者

数据来自2项关于老年和痴呆的持续进行的队列研究参与者：宗教团体研究（ROS）和拉什记忆与衰老项目（MAP）。ROS始于1994年，MAP始于1997年，两项研究目前仍在进行中。ROS的参与者是来自美国各地宗教团体的老年修女、牧师和修士。MAP的参与者是来自芝加哥大都市区社区的背景更为多样化的老年人。为便于联合分析，ROS和MAP遵循基本相同的研究方案，由拉什阿尔茨海默病中心的同一研究团队进行，并共享大量共同的核心测试电池。所有参与者在入组时均无已知痴呆，并每年随访直至死亡。每年，参与者接受统一的综合评估，包括病史访谈、详细的认知测试和神经学检查（详见补充1中的eMethods）。该研究遵循加强流行病学中观察性研究报告（STROBE）指南。

两项研究均获得拉什大学医学中心机构审查委员会的批准。在入组前，每位参与者签署了知情同意书、用于研究目的共享数据和/或生物样本的单独存储同意书，以及用于脑捐赠的解剖礼物法案。

神经病理学评估

脑尸检按照标准程序进行，对所有临床数据进行盲法评估。大脑被小心取出、称重并切成两半。经过肉眼检查后，病理可见较多的一侧半球用4%多聚甲醛溶液固定用于组织学分析。固定30天后，将半球切成1厘米冠状切片，并进行进一步切片和染色。对预先指定的脑区进行了统一系统的神经病理学评估，以评估常见的神经退行性和脑血管疾病。

根据国家老龄化研究所-阿尔茨海默协会标准确定病理学AD诊断，该标准要求中等或高级AD神经病理学改变。此外，使用免疫组织化学获得β-淀粉样蛋白和成对螺旋纤维（PHF）tau缠结的连续测量值（详见补充1中的eMethods）。

使用磷酸化α-突触核蛋白（克隆LB 509；1:50；Zymed Labs, Invitrogen Corp；或克隆pSyn#64，1:20,000；Wako Chemicals Inc）的单克隆抗体评估路易小体。记录7个脑区（即中额叶、下顶叶、中颞叶、扣带回、内嗅皮质、杏仁核和黑质）中路易小体的存在，并作为二元测量进行分析。

使用磷酸化TDP-43（pS409/410；1:100）的单克隆抗体评估LATE-NC。在前颞极、中额叶、中颞叶、下眶额叶、内嗅皮质、海马和杏仁核中捕获TDP-43细胞质包涵体的半定量测量被总结为4个LATE-NC阶段，其中0阶段表示无包涵体，1阶段表示TDP-43局限于杏仁核，2阶段表示TDP-43扩展到海马或内嗅皮质，3阶段表示进一步扩展到新皮质。

海马硬化指CA1和/或下托中严重的神经元丢失和胶质增生。使用中海马6-μm苏木精和伊红染色切片确定海马硬化的存在，并作为二元测量进行分析。还评估了多种脑血管疾病，包括肉眼可见的梗死、微梗死、脑淀粉样血管病、动脉粥样硬化和小动脉硬化（详见补充1中的eMethods）。

认知评估

在基线和年度随访评估中，向研究参与者施用统一的综合认知测试电池。该电池由19项测试组成，评估多个相对独立的认知领域。特别是，7项测试（单词列表、单词列表回忆、单词列表识别、东波士顿即时和延迟回忆以及逻辑记忆I和II）评估情节记忆，4项测试（符号数字模态、数字比较、Stroop颜色命名和单词阅读）评估感知速度。为减少单项测试的天花板和地板效应，使用整个ROS和MAP队列的基线均值和标准差对每项测试的原始分数进行标准化，然后在所有19项测试中取平均值以获得全局认知分数。分数越高表示认知能力越强。情节记忆和感知速度的分数以类似方式计算。参与者死亡后，神经科医生审查所有可用的临床数据，并提供无认知障碍、轻度认知障碍或痴呆的总结诊断意见。

统计分析

描述性统计总结了研究参与者的特点。使用基于Ward最小方差法的层次聚类分析确定潜在的神经病理学特征。层次聚类中使用了10种神经病理学指标（即，β-淀粉样蛋白、PHF tau缠结、路易小体、LATE-NC、海马硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、肉眼可见的梗死、微梗死和脑淀粉样血管病）（详见补充1中的eFigure 2）。通过将聚类树状图跟踪到无法获得有意义的高度降低的点来确定最佳聚类数量，并使用Gap统计量进行验证（详见补充1中的eFigure 3）。同时考虑了模型的可解释性。每个结果聚类代表一组具有独特神经病理学特征的参与者。

功能混合效应（FME）模型用于估计和比较每个神经病理学特征的纵向认知轨迹。我们首先检查了全局认知的轨迹，还比较了情节记忆和感知速度的轨迹。在这些模型中，使用B样条拟合年度认知数据，B样条具有5个内部节点，这些节点在分位数中等间距分布。节点放置确保相对于数据密度大致均匀分布，在纵向研究环境中数据不规则观察时特别有用。选择节点数量以拥有9个三次B样条函数，对应于每位参与者平均（SD）9（5）个纵向观察值。使用数据驱动的受限最大似然方法估计平滑度惩罚项。

所有分析均在R 4.4.2版（R统计计算项目）中进行。层次聚类分析使用R hclust包实现。FME模型使用我们先前出版物中详述的算法实现。统计显著性在名义水平α = 0.05确定。数据分析于2025年5月进行。

结果

研究参与者的特点

在本研究包括的1633名参与者中，死亡时平均（SD）年龄为90.4（6.4）岁。参与者的平均教育年限为16.2（3.6）年，1158名（70.8%）为女性。共有46名（2.8%）参与者自认为是黑人，42名（2.6%）为西班牙裔，1579名（96.6%）为白人。死亡时，523名（32.0%）无认知障碍，380名（23.3%）有轻度认知障碍，729名（44.7%）有痴呆。

脑尸检在死亡后平均（SD）9.7（8.3）小时内进行。神经病理学评估显示，1107名参与者（67.8%）符合AD的病理学标准，448名（27.4%）有路易小体，226名（13.8%）有潜在或明确的海马硬化，约三分之一（594名参与者[36.4%]）的TDP-43细胞质包涵体扩展到海马或内嗅皮质及更远。共有532名参与者（32.5%）患有中度至重度动脉粥样硬化，其他血管疾病也观察到类似的比例（在32%至38%之间）。

潜在神经病理学特征

值得注意的是，少数参与者在尸检时没有神经病理学条件的证据（84名参与者[5.1%]），115名（7.0%）只有1种退行性条件，99名（6.1%）只有1种血管条件。与我们先前的研究结果一致，共病非常普遍。在1335名（81.8%）具有混合病理的个体中，124名（9.3%）有混合血管病理，104名（7.8%）有混合退行性病理。大多数个体（1107名参与者[82.9%]）同时具有退行性和血管病理，其中937名（84.6%）有ADNC。总共观察到280种不同的共病，每种特定病理组合的参与者数量在1至57名之间（详见补充1中的eTable 1）。除ADNC与CAA（57名参与者）外，不同的共病在已故参与者中少于3%，反映了老年大脑病理发现的非常复杂的性质（详见补充1中的eFigure 1）。

层次聚类分析的结果表明，5聚类模型最能拟合数据（详见补充1中的eResults）。最终聚类结果使用标准化分数总结为5个潜在特征。第1类（259名参与者[15.9%]）由具有高负担的梗死和血管疾病的个体组成。第2类（201名参与者[12.3%]）由具有高LATE-NC和海马硬化（HS）的个体组成。第3类（355名参与者[21.7%]）由具有高路易小体的个体组成。第4类（159名参与者[9.7%]）由具有高ADNC和CAA的个体组成。第5类（659名参与者[40.4%]）由总体病理负担较低的个体组成。

有趣的是，尽管潜在神经病理学特征存在差异，但包括年龄、性别和教育在内的社会人口学特征在这些组之间相对相似。相比之下，我们观察到死亡前临床诊断存在显著差异。第5类（病理负担相对较低）与其他4类相比，痴呆比例最低（270名参与者[41.0%]）。第5类也有最高比例的参与者在死亡时无认知障碍（232名参与者[35.2%]）。第2类和第4类有最高比例的ε4携带者，而第5类有最低比例的ε4携带者。其他常见AD/ADRD变异的结果不太明确（详见补充1中的eTable 2）。

潜在神经病理学特征的认知轨迹

为评估神经病理学特征的认知结果，我们估计了每个特征的全局认知纵向变化的平均轨迹。总体而言，认知轨迹共享相似的模式，即在死亡前十年发生下降，并在死亡前几年出现明显的终末期认知下降。然而，下降速率在特征之间有所不同。第5类（低病理负担）下降最慢，其次是第1类（血管）和第3类（路易小体）。第2类（LATE-NC和海马硬化）和第4类（ADNC）观察到最快的下降，两条轨迹相互追踪。下降开始的时间也在特征之间有所不同。第5类的认知下降出现在死亡前约10年。相比之下，其他特征的下降可以在死亡前至少15年观察到。

接下来，考虑到特定认知领域的变化轨迹可能受到不同神经病理学特征的不同影响，我们检查了情节记忆和感知速度的轨迹。有趣的是，神经病理学特征的特定领域下降率与全局认知相似。第5类的个体下降最慢，第2类和第4类下降最快，第1类和第3类介于两者之间。与情节记忆相比，感知速度的组间差异不太明显。此外，与情节记忆相比，感知速度的下降平均发生得更早。

讨论

在本研究中，我们检查了1600多名老年人尸检大脑中的常见病理状况。我们观察到，超过80%的个体具有混合病理，有280种不同的共病组合。这些共病的绝大多数涉及ADNC，然而每种共病仅占研究参与者的很小比例。层次聚类确定了5组具有不同神经病理学特征的个体，FME模型进一步揭示了认知老化轨迹在这些特征之间有所不同。

虽然混合病理在老年大脑中很常见已被广泛认可，但不同神经病理学特征在多大程度上驱动老年人认知下降尚不完全清楚。先前关于认知下降和其他功能变化的神经病理学相关性的文献主要限于单一病理、特定的共病模式（例如ADNC和LATE-NC），或专注于具有特定神经病理学状况（例如TDP-43蛋白病）的老年人。据我们所知，目前的研究是少数试图系统地解开复杂的共病模式并检查其与认知轨迹关联的研究之一。这些发现具有几个重要的含义。

首先，我们的数据描绘了老年大脑中混合病理的相当复杂的图景。观察到近300种独特的共病组合，除ADNC和CAA外，每种共病占总样本的比例不到3%。这种共病的异质性分布对正在进行的努力构成了挑战，即为与年龄相关的认知障碍和痴呆确定潜在的药物靶点或治疗策略。共病的潜在相互作用使情况更加复杂。这由当前抗淀粉样蛋白治疗相关的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）所例证。ARIA的并发症包括可能危及生命的脑微出血或颅内出血。β-淀粉样蛋白是AD和CAA发病机制中的关键驱动因素，研究表明CAA是ARIA的主要危险因素。为最大限度地减少ARIA并发症，具有并发可能CAA的患者通常被排除在AD的抗淀粉样蛋白免疫治疗之外。然而，值得注意的是，我们的研究表明ADNC与CAA是观察到的最常见的共病。这可能会限制抗淀粉样蛋白治疗的适用性。

其次，我们聚类分析的结果将神经病理学的异质性组合总结为5个特征。约40%的个体总体神经病理负担相对较低，22%具有高路易小体负担，16%具有高梗死和血管疾病，12%具有高LATE-NC和海马硬化，10%具有高ADNC和CAA。总体而言，这些分类与先前基于IRT应用的报告一致。然而，我们注意到，不仅用于识别这些特征的方法不同，用于分析的具体神经病理学指标也不同。重要的是，两项研究都确定了类似的神经病理学特征组，包括ADNC、LATE-NC与海马硬化，以及单独的路易小体，这增强了我们发现的稳健性。此外，由于本研究还包括梗死和血管疾病的死后测量，因此出现了血管疾病的额外特征。在我们看来，这里确定的聚类突出了AD/ADRD的关键神经病理学贡献者。有趣的是，分析将主要血管疾病聚为1个特征，而每种退行性条件被分类为单独的特征。LATE-NC与海马硬化的分组是预料之中的，因为先前的数据表明TDP-43和海马硬化之间可能存在致病联系。值得一提的是，即使来自每个特征的个体对特定共病（例如，第2类的LATE-NC与海马硬化）具有不成比例高的负担，它们也具有相当大的其他共存病理负担。这些结果突显了混合病理的普遍性和极端复杂性。

第三，特定于个体神经病理学特征的纵向认知轨迹遵循非线性模式，并在下降速度和下降开始时间上有所不同。低病理组的下降最慢（如预期），其次是血管（第1类）、路易小体（第3类），然后是LATE-NC和海马硬化（第2类）和ADNC组（第4类）。这些差异表明，ADNC或LATE-NC和海马硬化的老年人认知后果最为严重，而路易小体或血管疾病的影响较小。这与几项先前的研究结果一致，表明与血管条件相比，退行性条件是认知障碍的主要驱动因素。此外，低病理组中老年人认知下降的开始时间明显晚于高病理组。有趣的是，平均而言，各特征的终末期下降发生在死亡前2至3年，表明终末期下降是一个相对独立的过程。特定领域的发现进一步表明，感知速度下降的开始时间始终早于记忆。这与我们先前的报告和普遍认为感知速度的下降在老化过程中相对较早发生并在大多数老年人中随时间进展的观点一致。有趣的是，除了下降速度和开始时间外，这些潜在病理特征在认知下降的整体模式上彼此相似，即使对于特定认知领域也是如此。未来的研究有必要开发或识别替代性认知或其他新的非认知测量，以定性区分具有不同神经病理学特征的老年人。

最后，虽然我们的数据显示神经病理学在老化大脑中普遍存在，但约三分之一的已故参与者在死亡时没有认知障碍。这种不一致性强化了针对认知弹性的必要性。弹性作为治疗终点的一个有希望的方面是其能够抵消混合病理对认知的损害——这是一种常见观察结果，而且很难应对。聚焦于弹性的研究正在迅速扩展，主题从神经储备的皮层蛋白到可修改的生活方式和心理社会因素。先前的证据表明，弹性因素确实能够在任何常见神经病理学组合存在的情况下预防认知障碍或减缓其进展，这仍然是进一步研究和发现的一个富有成效的领域。

优势与局限

本研究有许多优势。参与者是基于社区的，基线时无已知痴呆，并每年随访直至死亡。该设计允许对认知老化的自然史进行全面表征，从正常认知到轻度认知障碍，最终到痴呆。使用在紧密间隔的随访中施用的综合神经心理学电池获取认知数据，从而能够高保真地估计纵向认知轨迹。过去30年进行的系统性尸检后评估在大样本中生成了高质量和全面的数据，涉及与AD/ADRD相关的广泛神经病理学指标。这些数据使对病理特征进行稳健、系统的分析具有高度信心。重要的是，临床评估在年度家庭访问中进行，这减少了研究参与的负担。因此，ROS和MAP对幸存者的随访率均超过95%。此外，入组需要脑捐赠，这进一步减少了因尸检同意而导致的退出。

局限性包括关注与认知障碍和痴呆最常相关的神经病理学指标。不太常见指标的数据收集正在进行中。我们也承认，并非所有病理都以相同的保真度进行量化。某些病理状况被评定为存在与否，未能考虑病理负担。另外，ROS和MAP的参与需要脑捐赠，参与者主要是非西班牙裔白人，教育水平高，在非常老年时死亡。我们的发现需要在研究参与者的特定性质的背景下解释，可能无法推广到更多样化或一般老年人群。

最近一项结合13个基于社区和人口的队列数据的研究表明，LATE-NC的频率在11%至63%之间。在当前研究中，LATE-NC的频率接近上限。与先前报告中的研究相比，ROS和MAP的参与者年龄更大，死亡时平均年龄超过90岁。先前报道LATE-NC在年龄较大的人群中往往有更高的患病率，因此参与者的年龄较大以及TDP-43抗体的差异可能导致本研究中报告的LATE-NC频率较高。