阿尔茨海默病生物标志物水平与中年认知表现及衰退相关联
关键要点：
- 参与者平均年龄61岁，完成了35年的随访。
- 这种关联在黑人参与者、女性和APOE e4携带者中更为强烈。
- 检测可能有助于在症状出现前进行干预。
根据发表在《柳叶刀》的研究数据，中年时期血浆淀粉样蛋白β42、淀粉样蛋白β40和磷酸化tau217水平较高的个体表现出更差的认知表现和加速的认知衰退。
"我们已经知道阿尔茨海默病的病理生理学可能在症状出现前数十年就开始了，"加州大学旧金山分校精神病学和行为科学系博士后学者江晓青(Xiaqing Jiang, PhD)博士告诉Healio。
"但我们对阿尔茨海默病病理如何在生命历程中早期出现仍存在重大认识空白，特别是在中年时期，"江博士说。
江博士指出，淀粉样蛋白和tau蛋白等基于血液的生物标志物比PET成像更具可扩展性，比脑脊液检测侵入性更小，但大多数这些生物标志物的研究都集中在老年人或临床样本上。
"对于阿尔茨海默病神经病理学是否已经在中年被检测到，特别是在一个多样化、基于社区的人群中，以及它是否已经与认知表现和衰退相关联（在明显认知障碍仍然不常见的年龄），我们了解得更少，"她说。
江博士表示，冠状动脉风险发展在年轻成人中(CARDIA)研究为在更大规模的黑人和白人成年人队列中研究这些生物标志物并回答这些问题提供了独特机会。
关键数据
这项前瞻性队列研究检查了1,350名参与者（平均年龄61岁；58%为女性；55%为白人）的数据，他们每2至5年完成一次随访检查，持续35年。
队列中血浆生物标志物的中位浓度包括：淀粉样蛋白β42/40比值为0.096，p-tau217为0.082，p-tau217/淀粉样蛋白β42为0.0029。
p-tau217/淀粉样蛋白β42结果呈阳性表明6%（n=86）的队列具有与阿尔茨海默病相关的神经病理学。此外，15%（n=196）对淀粉样蛋白β42/40呈阳性，4%（n=48）对p-tau217呈阳性。
那些神经病理学呈阳性的参与者与阴性参与者在处理速度方面的差异包括：淀粉样蛋白β42/40为-0.25（95% CI，-0.43至-0.08），p-tau217为-0.54（95% CI，-0.82至-0.27），p-tau217/淀粉样蛋白β42为-0.34（95% CI，-0.54至-0.13）。
同样，执行功能方面的差异包括：淀粉样蛋白β42/40为-0.19（95% CI，-0.38至-0.001），p-tau217为-0.42（95% CI，-0.72至-0.11），p-tau217/淀粉样蛋白β42为-0.27（95% CI，-0.5至-0.05）。
在p-tau217呈阳性的参与者中，黑人参与者与白人参与者相比，处理速度更差的关联更强（交互作用P值=0.0246）。
携带APOE e4等位基因且p-tau217呈阳性的参与者与不携带APOE e4等位基因的参与者相比，执行功能更差的关联更强（交互作用P值=0.0246）。
如果女性的淀粉样蛋白β42/40水平较低（交互作用P值=0.0105）且p-tau217/淀粉样蛋白β42水平较高（交互作用P值=0.0165），则其执行功能比男性更差。
30年至35年随访期间的平均认知变化总体包括：全局认知增加0.05，处理速度下降4.19，言语记忆下降0.17，执行功能下降1.77，言语流畅性下降0.99，研究人员认为这是适度的。
研究人员将加速认知衰退的参与者（定义为标准差比队列平均变化高1.5或更多）归类为年龄略大，更可能是黑人，教育程度较低，并且心血管风险因素和心血管疾病的可能性更大。
言语记忆加速衰退的比值比包括：淀粉样蛋白β42/40为4.31（95% CI，1.71-10.9），p-tau217/淀粉样蛋白β42为2.44（95% CI，1.16-5.13）。
此外，处理速度加速衰退的比值比包括：p-tau217为3.98（95% CI，1.71-9.3），p-tau217/淀粉样蛋白β42为3.35（95% CI，1.77-6.35）。
下一步研究
基于这些发现，江博士和同事们得出结论，那些没有痴呆但早在平均年龄61岁时就检测出阿尔茨海默病神经病理学迹象的个体，更可能表现出更差的认知表现和加速的认知衰退。
"最引人注目的是，即使阿尔茨海默病神经病理学在中年相对不常见，约6%的研究参与者通过p-tau217/淀粉样蛋白β42比值呈阳性，但它已经与更差的认知以及特定认知领域的加速衰退的更高几率相关联，"江博士说。
她说，尽管这一年龄组中明显认知障碍不常见，但这些生物标志物与处理速度更差、执行功能更差以及言语记忆和处理速度加速衰退之间存在关联。
"我们的研究结果传递了一个重要信息，即阿尔茨海默病不仅仅是一种晚年疾病，"江博士说。"生物过程可能早在中年就被检测到，而且可能具有潜在意义。"
她说，该研究使用了最先进的血浆检测方法，并关注包括黑人和白人患者的社区人群，而不是专科诊所的患者，这一点也很重要。
"亚组研究结果也很有趣，因为一些关联在女性、黑人参与者和APOE e4携带者中似乎更强，但由于模式并非完全一致，需要在未来研究中复制，因此应谨慎解释，"江博士说。
她表示，这些个体可能从针对可改变风险因素的干预以及可能延迟认知衰退和阿尔茨海默病发作的药物治疗中受益，尽管江博士表示谨慎，因为该研究包括无症状个体。
"血浆生物标志物阳性应被视为阿尔茨海默病风险更高的信号，可能作为指导下一步的工具，而不是作为独立诊断或自动治疗决策，"江博士说。
"对于血浆生物标志物检测呈阳性的个体，结果可以帮助临床医生识别可能需要在适当情况下通过PET成像或脑脊液检测进行确认性检测的个体，"她说。
江博士表示，更密切的认知监测、更积极地管理可改变的风险因素以及考虑风险降低和治疗试验可能使这些患者受益。
"该领域已经取得了重大进展，从单一风险因素转向解决血管、代谢、生活方式、感官和心理社会风险的个性化、多领域方法，"她说。
包括SMARRT和美国POINTER试验在内的研究表明，针对有风险的老年人进行结构化或个性化的多领域干预对大脑健康和整体健康有益。
"在我们的研究背景下，血浆生物标志物可能帮助我们识别中年成年人中的一个亚组，他们在生物学上风险更高，可能从在明显认知障碍之前更早开始这些努力中受益，"江博士告诉Healio。
"我们的研究结果支持阿尔茨海默病神经病理学的早期检测可能为及时预防和干预（包括风险降低和在临床适当时未来的药物方法）创造窗口的可能性，"她说。
针对淀粉样蛋白的lecanemab、donanemab和其他药物适用于轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆的患者。
"在我们知道如何指导这些个体使用这些治疗方法之前，需要大量研究来了解淀粉样蛋白清除对无症状淀粉样蛋白病理个体的意义，"江博士说。
更多信息：
江晓青博士，可通过xiaqing@ucsf.edu联系。
专家观点
Maria C. Carillo博士指出："这篇论文复制了我们在其他几项研究中已经看到的结果：阿尔茨海默病存在早期'沉默'阶段，尽管在这个年龄段生物标志物阳性的个体较少（正如您在无症状年轻成年人中所预期的那样），但疾病仍然可以在这个早期阶段被检测到。"
"这很重要，因为这不是一种老年人的疾病。越来越多的证据表明，这显然是一种从中年开始的疾病。因此，未来更成功的治疗、延迟发作甚至避免发作的关键在于这些最早期阶段的治疗。"
"该研究团队带来了从成年早期到中后期被跟踪的队列视角。研究结果并不令人惊讶，证实了我们今天对血浆标志物潜力的了解。"
"目前，根据阿尔茨海默病协会的血浆生物标志物检测临床实践指南，除非个体表现出认知衰退并接受3期认知障碍测试，否则临床医生不应使用这些生物标志物检测。"
"话虽如此，正在进行的临床试验正在研究阿尔茨海默病无症状阶段的诊断和治疗。在不久的将来，我们很可能在这些最早期的沉默阶段进行治疗。"
Maria C. Carillo博士
阿尔茨海默病协会首席科学官和医学负责人
披露：Carillo博士报告称获得国家老龄化研究所和疾病控制中心的资助或合同；参与由国家老龄化研究所和国家神经疾病和中风研究所资助的倡议，包括阿尔茨海默病测序项目；在GHR基金会董事会任职；并在阿尔茨海默病协会任职。
来源/披露
来源：
Jiang X, et al. Lancet. 2026. doi:10.1016/S0140-6736(26)00515-5.
披露：
江博士报告没有相关财务披露。请参阅研究以了解其他作者的相关财务披露。
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