摘要
我们研究了几种神经病理实体单独存在及组合存在时相关的认知变化。我们分析了国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)的808名参与者，评估神经病理诊断（通过尸检获得）与神经心理学测试分数（5个领域随时间变化的趋势：整体认知、情景记忆、注意力、语言、执行功能）之间的关联。研究的神经病理包括：阿尔茨海默病神经病理变化(ADNC)、路易体病(LBD)、脑血管损伤(VBI)和以边缘系统为主的年龄相关TDP43脑病神经病理变化(LATE-NC)。使用线性混合效应模型，我们比较了单独ADNC与ADNC加LBD、VBI或LATE-NC的认知衰退轨迹。我们还比较了观察到的衰退轨迹与假设神经病理实体独立作用（加性）时预期轨迹之间的差异。ADNC+LBD在5个领域中的4个领域比单独ADNC的衰退更严重，且衰退速度与加性模型一致。ADNC+LATE-NC在3个领域比单独ADNC的衰退更严重，其中1个领域衰退速度与加性一致，2个领域低于加性。ADNC+VBI仅在1个领域比单独ADNC的衰退更严重，且衰退速度低于加性。这些发现对临床实践中的预后判断和临床试验设计具有重要意义。
引言
痴呆症的特征是一系列认知症状，如回忆、推理或决策能力受损，影响数百万美国人的日常生活。预计到2060年，受影响人数将达到1400万。导致痴呆的神经病理过程多种多样；我们关注最常见的散发性痴呆原因，包括阿尔茨海默病神经病理变化(ADNC)。在美国，60%至80%的痴呆患者存在ADNC。其他与痴呆广泛且强烈相关的神经病理实体包括：以边缘系统为主的年龄相关TDP43脑病神经病理变化(LATE-NC)、路易体病(LBD)和脑血管损伤(VBI)。
尽管ADNC本身很常见，但在社区中单独发现这种神经病理的情况很少见。相反，多种年龄相关的神经退行性神经病理组合更为常见。Boyle等人的尸检研究发现，在1079名参与者中，78%有2种或更多神经病理实体的证据，58%有3种或更多，只有9%有孤立的ADNC。此外，他们的研究确定了236种独特的神经病理实体组合。在他们的参与者中，43%在死亡时被诊断为阿尔茨海默病(AD)痴呆，25%被诊断为轻度认知障碍(MCI)。类似地，一项针对571名曾暴露于重复头部撞击的脑捐赠者的研究发现了252种独特的神经病理实体组合。该研究中约一半(53%)的参与者在死亡时患有痴呆。这些发现展示了衰老过程中神经病理的异质性和复杂性，并突显了全面理解多种神经病理实体组合影响的必要性。
如预期，神经病理实体数量越多，与认知表现恶化相关。许多研究已经检验了2种神经病理实体组合的认知效应，通常与单一神经病理实体的认知效应进行比较。例如，Gauthreaux等人表明，与单独ADNC相比，ADNC和LATE-NC共存的参与者临床痴呆评定量表(CDR)全球评分更差。其他神经病理组合如ADNC加LBD和ADNC加微梗死也显示出类似效应。
研究多种神经病理实体之间效应和相互作用的研究较少。Brenowitz等人使用国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)数据集，研究了混合神经病理实体(ADNC、VBI和LBD)对纵向认知衰退的影响。有2种神经病理实体的参与者比有1种神经病理实体的参与者认知衰退更严重。然而，值得注意的是，混合神经病理对认知衰退的影响小于加性。例如，同时患有ADNC和LBD的参与者在情景记忆方面的衰退比预期的要慢，如果2种神经病理实体以加性方式发挥作用的话。在另一项尸检系列研究中，Schneider等人也表明ADNC和LBD对痴呆概率的影响是加性的，但不是协同性的（即比加性更差）。同样，在一项使用成像评估血管和淀粉样神经病理存在的体内研究中，Vemuri等人表明，这2种实体对基于9项神经心理学测试的全球认知汇总评分有加性但非协同性的影响。
本研究旨在建立在上述研究的基础上，扩展对多种神经病理实体效应和相互作用的理解。我们特别希望通过将LATE-NC添加到分析的神经病理实体列表中来拓展Brenowitz等人的基础工作。在Brenowitz等人的研究时，虽然已知TDP-43，但LATE-NC及其分期尚未定义。本研究还试图通过使用NACC数据集的当前版本来扩展Brenowitz的研究。
方法
参与者和数据来源
本研究使用国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)的统一数据集(UDS)来调查整体认知表现和4个神经心理学领域中与每种单独神经病理实体及几种神经病理实体组合相关的认知衰退。UDS包含自2005年以来来自美国国家衰老研究所(NIA)资助的40多个阿尔茨海默病研究中心(ADRCs)的纵向数据。UDS代表了54000多名认知状态从正常认知到轻度认知障碍(MCI)再到痴呆的参与者。参与者根据各ADRC建立的协议招募，包括临床转诊、自我转诊和在社区组织中的主动招募。在许多中心，招募范围扩展到认知正常的志愿者。参与者及其共同参与者（即朋友或家庭成员）的数据由训练有素的临床医生在面对面办公室访问、家访或电话访问期间收集。
同意尸检的UDS参与者的死亡时存在的神经病理实体数据可获得。本研究的尸检相关变量数据来自NACC神经病理学(NP)数据集，该数据集使用标准化神经病理学评估收集。NP数据集的第10至11版包含2012年NIA-AA阿尔茨海默病标准以及有关血管、TDP-43和其他神经病理实体的更详细信息。神经心理学测试电池在每次UDS访问时进行管理（NACC表格C1或C2）。C2表格于2015年实施，以取代在许可限制下使用的C1测试。
ADRCs从其参与者处获得书面知情同意，并在向NACC提交数据之前，由其机构获得单独的IRB审查和批准。
纳入和排除标准
包括在研究中的参与者是已故、死亡时年龄在65岁或以上，并使用NP表格第10版或更高版本进行神经病理学评估的，因为在此之前版本（2014年实施）未收集TDP-43数据。排除患有罕见病理（如唐氏综合症、色素球状变性、多系统萎缩、朊病毒病、三核苷酸疾病、皮质发育畸形、任何类型的代谢储存障碍）、白质疾病（脑白质营养不良、多发性硬化或其他脱髓鞘疾病）、任何类型的急慢性挫伤/创伤性脑损伤、原发性或转移性肿瘤、脑炎、脓肿或其他任何类型的感染过程、脑疝、ALS/运动神经元疾病、伴有皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性脑动脉病(CADASIL)、额颞叶变性(FTLD)伴tau蛋白、FTLD伴TDP43以及其它FTLD的参与者。未评估以下任何神经病理实体的参与者被排除：ADNC、大脑皮层、皮层下或脑室周围白质以及皮层下灰质中的陈旧梗死和微梗死、海马或新皮层中的TDP-43神经病理学，或路易体病。最后访问发生在死亡前超过2年的参与者被排除，以更准确地反映参与者认知状况与神经病理之间的关联。为了检查认知的纵向变化，排除了临床访问少于2次的参与者。符合研究纳入标准的参与者选自2025年3月的数据冻结。
认知表现
认知表现通过UDS神经心理学测试电池的分数进行测量。每位参与者在每次访问时都有一组C1或C2测试分数。神经心理学测试电池分数被分为4个认知领域，如Hayden等人先前建立的：情景记忆（C1的WMS-R逻辑记忆即刻和延迟，或C2的Craft故事21即刻和延迟回忆）、注意力/工作记忆（C1的数字广度正向和反向，或C2的数字广度正向和反向）、语义记忆/语言（C1的动物和蔬菜类别流畅性及波士顿命名测试，或C2的多语言命名测试[MINT]），以及执行功能（连线测试A和B部分）。参与者还有一个整体认知表现分数：C1的简易精神状态检查(MMSE)或C2的蒙特利尔认知评估(MoCA)。Z分数是根据UDS中认知正常参与者(CDR=0)初始访问分数的平均值和标准差得出的。然后通过从认知正常参与者的平均分数中减去参与者的分数并将差值除以标准差来计算本研究中参与者的Z分数。
神经病理实体
分析了包括ADNC、LBD、VBI和LATE-NC在内的神经病理实体。使用严格的诊断类别定义来反映中度至重度神经病理，这通常被认为是足以解释每种特定神经病理的认知障碍。ADNC被定义为基于国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA) ADNC ABC评分的中度或高度ADNC。ABC评分基于(1)Aβ/淀粉样斑块分布，(2)神经原纤维缠结分布(Braak分期)，和(3)新皮层中的神经炎性斑块密度(CERAD)。LBD被定义为存在新皮层路易体。VBI被定义为任何大梗死和/或在以下3个区域中的任何一个中有2个或更多微梗死：皮层、皮层下（或脑室周围）白质或皮层下灰质。LATE-NC/TDP-43被定义为海马或新皮层中TDP-43免疫反应性包涵体的分布（即LATE-NC 2期或3期）。使用这4种神经病理实体，创建了15种不同的组合。然而，由于没有ADNC且有3种或更多神经病理实体的类别样本量小，仅分析了7个类别的认知变化（仅ADNC、仅LBD、仅VBI、仅LATE-NC、ADNC+LBD、ADNC+VBI和ADNC+LATE-NC），以及一个"无神经病理实体"(No NP)类别，用于没有这4种主要实体证据的参与者。
统计分析
进行描述性统计以分析每个神经病理组合的参与者特征。这些特征包括：年龄、性别、教育（<16年vs≥16年[大学毕业生]）、种族/民族（白人vs非白人）、中风史（无vs有）、APOE E4等位基因（存在vs不存在）、最后一次访问时的认知状态（正常认知、认知受损但无MCI、MCI或痴呆）、第一次和最后一次访问时的CDR总和(SB)、Braak分期（0-4 vs 5-6）、海马硬化（无vs单侧、双侧，以及存在但未评估侧别）、严重小动脉硬化（无、轻度和中度vs重度）、严重动脉粥样硬化（无、轻度和中度vs重度）、脑淀粉样血管病（无vs轻度、中度和重度）、大梗死（0 vs ≥1）以及微梗死（0、1、2或≥3）。
使用线性混合效应模型来估计每个神经病理类别的认知领域Z分数的年变化。将8种神经病理实体或组合中的每一种的分类变量用作自变量。在模型中包含ADRC和唯一参与者ID的随机截距，以考虑个体和中心级别的变异。如果缺少测试分数，则将相应领域的分数编码为缺失。使用相同方法计算整体认知表现。模型针对性别、教育、种族、死亡年龄、神经心理学测试电池表格版本(C1或C2)以及基线全球CDR分数进行了调整。
使用相同的线性混合效应模型来估计ADNC与ADNC与其他神经病理实体组合（即ADNC+LBD；ADNC+LATE-NC；和ADNC+VBI）之间认知领域Z分数年变化的差异。类似地，这些线性混合效应模型用于估计观察到的斜率与在加性模型中预期的斜率之间的年变化差异，其中每个神经病理实体对认知有独立影响。通过将表示年变化的时间固定效应系数与时间和病理组交互系数相加，计算每个病理组的观察年变化（斜率）。加性斜率是对应于单一病理组的2个观察斜率之和（例如，"仅ADNC"和"仅LBD"）。对于每个组合病理，观察到的斜率与加性斜率之间的差异，以ADNC+LBD组为例，计算为βADNC+LBD×时间−(β时间+β仅ADNC×时间+β仅LBD×时间)。将上述组合（即ADNC+LBD；ADNC+LATE-NC；和ADNC+VBI）的观察vs加性模型进行比较。如果组合神经病理的认知衰退等同于各自单独衰退之和，则认为2种神经病理之间的相互作用是加性的（与加性模型一致）。如果它们比加性模型显著更差（认知衰退更严重），则认为相互作用是协同性的。如果它们比加性模型显著更好（认知衰退更少），则认为相互作用是拮抗性的。
敏感性分析
如上所述，在主要分析中，我们使用了4种诊断实体的严格定义。我们还使用更广泛的神经病理定义进行了2次敏感性分析。第一次敏感性分析中，定义为：ADNC（NIA-AA ABC评分低、中或高）、LBD（任何脑区中的路易体）、VBI（任何大梗死或以下4个区域中任何一个的任何微梗死：皮层、皮层下[或脑室周围]白质、皮层下灰质或脑干/小脑），以及LATE-NC（杏仁核、海马或新皮层中的TDP-43）。在第二次敏感性分析中，使用了相同的定义，只是VBI的定义包括中度至重度动脉粥样硬化（Willis环）或中度至重度小动脉硬化（皮层下白质或灰质）。对于这两次敏感性分析，使用的统计方法与主要分析相同。将微梗死包括在脑干/小脑中并包括动脉粥样硬化和小动脉硬化的原因是，尽管这些发现本身不会导致认知变化，但它们是更严重脑血管疾病的标志物，可能反映了尸检中未检测到的血管脑损伤。
进行了一项最终探索性分析，评估了单独神经病理（LBD、LATE-NC、VBI）与ADNC组合（LBD+ADNC；VBI+ADNC；LATE-NC+ADNC）在5个认知领域的差异。这使用了与主要分析相同的神经病理定义和统计方法。注意：此分析与主要分析类似，但将ADNC+其他神经病理的影响与这些单独神经病理的影响进行比较，而不是与主要分析中的单独ADNC进行比较。
结果
本研究包括922名具有4种神经病理实体数据的参与者（图1）。在这922名参与者中，74.5%（n=687）有ADNC，29.4%（n=271）有VBI，25.6%（n=236）有LATE-NC，12.6%（n=116）有LBD，12.7%（n=117）没有这些神经病理（图2）。此外，44.0%（n=406）的参与者有1种以上的神经病理实体，最常见的是ADNC+LATE-NC（n=125）和ADNC+VBI（n=119）。以下是有且仅有一种神经病理的参与者分布：ADNC（33.0%，n=304）、VBI（7.0%，n=64）、LATE-NC（1.8%，n=17）和LBD（1.5%，n=14）。在排除了未包含在认知变化分析中的神经病理组合（LBD+VBI、VBI+LATE-NC、LBD+LATE-NC以及包含3种或更多实体的类别）后，用于计算认知轨迹（斜率）的分析样本包括808名参与者（图1和图2）。
如表1所示，在用于计算认知轨迹的分析样本中，死亡时的平均年龄为83.7岁，大多数参与者是白人并拥有大学学位。整体平均CDR总和(SB)在初次访问时为2.9，在最后一次访问时为9.4。最后一次访问时最常见的认知状态是痴呆（69.9%）。痴呆患病率从无NP组的23.1%到ADNC+LBD组的93.8%不等。表2阐明了分析样本的神经病理特征。大多数参与者（55.0%）有Braak分期V或VI，范围从无NP组的0.9%到ADNC+LATE-NC组的81.6%。大多数参与者（62.4%）有脑淀粉样血管病，这并未用于任何神经病理类别的定义中。所有类别都有一些患有脑淀粉样血管病的参与者，包括无NP组。
如图3所示的8种神经病理类别的基于模型的认知表现平均轨迹中，ADNC+LATE-NC或ADNC+LBD的参与者在大多数领域中Z分数最低（表现最差）。无NP的参与者在大多数测量（情景记忆、注意力、语言、执行功能）中Z分数最高（表现最好）。注意力和情景记忆的Z分数更为集中，而神经病理类别在整体认知（痴呆严重程度）、语言和执行功能方面表现出更大的异质性。
所有神经病理类别（包括无NP）在所有领域都显示出显著下降，除了无NP组的情景记忆（表3）。衰退速度在整体认知、注意力、语言和执行功能方面对ADNC+LBD和ADNC+LATE-NC最快，在情景记忆方面神经病理类别之间的差异较小。
ADNC+LBD在5个认知领域的4个（整体认知、注意力、语言、执行功能）中比单独ADNC的衰退显著更严重。对于这4个领域，衰退速度与加性模型一致（即观察到的斜率与加性斜率之间无显著差异）。ADNC+LATE-NC在5个领域的3个（整体认知、情景记忆、执行功能）中比单独ADNC的衰退显著更严重。对于这3个领域，衰退速度与加性模型一致（情景记忆）且低于加性（2个，整体认知表现和执行功能）。对于这2个领域，观察到的斜率与加性斜率之间存在显著正差异，表明比加性模型预期的衰退更少（即拮抗性相互作用）。只有一个领域（情景记忆）中ADNC+VBI的衰退比单独ADNC显著更严重。对于此领域，衰退速度显著低于加性模型预期（即拮抗性相互作用）。有一个领域（注意力）中ADNC+VBI的衰退比单独ADNC显著更少。没有任何2种神经病理实体之间的相互作用符合协同性（比加性更差）效应。
敏感性分析
对于第一次敏感性分析（使用更广泛的神经病理实体定义），由于杏仁核TDP-43（n=111）和脑干/小脑VBI（n=4）缺失值较多，所有参与者的样本量从922减少到807，而这些在主要分析中并未用于神经病理实体的定义。同样，具有未包含在神经心理学分析中的多种神经病理组合的人数从主要分析中的114人增加到敏感性分析中的282人。因此，第一次敏感性分析的认知轨迹计算分析样本包括525名参与者（图S1）。与主要分析一样，整体认知、注意力、语言和执行功能方面的衰退速度对ADNC+LBD和ADNC+LATE-NC最快，在情景记忆方面神经病理类别之间的差异较小（表S1）。ADNC+LATE-NC和ADNC+VBI的影响与主要分析中发现的相似。然而，ADNC+LBD的影响比主要分析中弱，只有2个领域（注意力、执行功能）比单独ADNC显著更差（与主要分析中的4个领域相比——整体认知、注意力、语言、执行功能）。这一发现可能与敏感性分析中包括非新皮层LBD阶段有关。
对于第二次敏感性分析（使用更广泛的定义，加上动脉粥样硬化或小动脉硬化），由于动脉粥样硬化或小动脉硬化缺失值（n=3），所有参与者的样本量略有减少至804。具有未包含在神经心理学分析中的多种神经病理组合的人数增加至398。因此，第二次敏感性分析的认知轨迹计算分析样本包括406名参与者（图S2）。与主要分析和第一次敏感性分析一样，大多数领域的衰退速度对ADNC+LBD和ADNC+LATE-NC最快。与主要分析和第一次敏感性分析相比，ADNC+VBI显示出更多影响，与单独ADNC相比，有2个领域（注意力、执行功能）的衰退更严重。尽管如此，它仍然低于ADNC+LBD。
总之，3次分析（主要和2次敏感性）中ADNC+LBD和ADNC+LATE-NC的影响存在一些差异。然而，在所有3次分析中，ADNC+VBI的影响最小，且影响小于其他组合。此外，在所有3次分析中，没有任何2种神经病理实体之间的相互作用符合协同性（比加性更差）效应。
在最终的探索性分析中，我们评估了单独神经病理（LBD、LATE-NC、VBI）与ADNC组合（LBD+ADNC；VBI+ADNC；LATE-NC+ADNC）在5个认知领域的差异。此分析与主要分析类似，但将ADNC+其他神经病理的影响与这些单独神经病理的影响进行比较，而不是与主要分析中的单独ADNC进行比较。在探索性分析和主要分析中，15种可能组合中的9种（3种神经病理比较对应5个神经心理学领域）在组合神经病理与单一神经病理相比时存在显著差异（表3和表S3）。以下4个领域在探索性分析中组合神经病理比单一神经病理显著更差，但在主要分析中并非如此：VBI的整体认知；LATE-NC的注意力；以及VBI和LATE-NC的语言。
讨论
本研究旨在检验与几种神经病理实体及其组合相关的认知变化。最显著的影响见于ADNC+LBD组合，与单独ADNC相比，在评估的5个认知领域的4个（整体认知、注意力、语言、执行功能）中衰退显著更严重。对于这4个领域，衰退速度与加性模型一致。ADNC+LATE-NC组合的影响居中，与单独ADNC相比，在5个领域的3个（整体认知、情景记忆、执行功能）中衰退显著更严重。对于这3个领域，衰退速度与1个领域（情景记忆）的加性模型一致，而2个领域（整体认知、执行功能）低于加性（即拮抗性）。ADNC+VBI组合影响最小。只有一个领域（情景记忆）中ADNC+VBI的衰退比单独ADNC显著更严重。对于此领域，衰退速度显著低于加性模型预期（即拮抗性）。没有任何2种神经病理实体之间的相互作用符合协同性（比加性更差）效应。
如引言中所述，许多研究已经检验了2种神经病理的组合效应，通常发现神经病理实体数量越多与认知表现恶化相关。这已在ADNC与LBD、微梗死和LATE-NC的组合中发现。这种效应也已在整体认知（通过痴呆诊断以及MMSE和CDR评估，包括全球和总和）和几项神经心理学测试和领域（如情景记忆、执行功能）中观察到。少数研究探讨了不同神经病理实体是否独立（因此加性）相互作用，或者它们的影响可能是协同性的问题。使用Rush宗教秩序研究和记忆与老龄化项目的数据，Schneider等人表明ADNC和LBD对痴呆概率的影响是加性的，但不是协同性的。在一项使用成像评估血管和淀粉样神经病理存在的体内研究中，Vemuri等人表明这2种实体对全球认知汇总评分有加性影响。在一项使用NACC尸检数据的先前研究中，Brenowitz等人查看了4项神经心理学测试分数的2种神经病理实体配对（ADNC+LBD；ADNC+VBI），产生8种可能的组合（神经病理配对和分数）。他们发现6种相互作用是加性的，但2种低于加性。ADNC+LBD导致情景记忆的衰退量低于预期，ADNC+VBI导致语言的衰退低于预期。
本研究建立在上述研究关于多种神经病理实体定量效应的基础上。它特别通过查看相同神经心理学领域分数以及3种神经病理实体配对（ADNC+LBD；ADNC+VBI；ADNC+LATE-NC）的整体认知表现测量，建立在Brenowitz等人的发现基础上。在只有一个领域（情景记忆）中，ADNC+VBI的衰退比单独ADNC更严重；对于此领域，ADNC+VBI组合导致2种神经病理的加性以下效应。没有任何神经病理对表现出协同性，即显示出比加性模型预期更严重的衰退。因此，所有研究神经病理组合定量效应的研究都没有显示出协同性效应。所有研究都显示出加性效应或加性和拮抗性效应（对认知的影响小于预期，如果2种神经病理实体独立作用，即加性）的混合。
这些发现的生物学基础尚不确定。这可能意味着一旦某些神经通路被其中一种神经病理实体损伤，剩余的通路就更少，无法被另一种神经病理进一步损伤。
与单独ADNC相比，ADNC与VBI共存并未导致大多数领域认知衰退的显著恶化（只有情景记忆对ADNC+VBI更差）。鉴于VBI本身对认知的强烈负面影响，这一点值得注意。相比之下，2项体内研究发现，血管风险因素和淀粉样β成像证据对认知障碍风险有加性但非协同性影响。
当前研究中ADNC单独与ADNC+VBI之间缺乏显著差异的部分原因可能是，单独VBI相关的恶化表现在大多数其他单一神经病理的大多数领域（整体认知、注意力、语言、执行功能）中低于表3。然而，这可能无法解释ADNC+VBI在几乎所有领域（情景记忆除外）中观察到的斜率与加性模型之间的显著差异。有趣的是，当前研究发现ADNC+VBI在注意力方面的衰退显著低于单独ADNC。这是矛盾的，没有立即显而易见的原因。这一发现的潜在原因可能是数据库中未测量的变量的残余混杂或生存偏差。
进行了敏感性分析，以查看不同、限制较少的神经病理实体定义的影响。当与主要分析相比时，添加到ADNC的LATE-NC和LBD的影响有适度变化。然而，在所有3次分析中，将VBI添加到ADNC的影响最小，且影响小于其他组合。此外，在所有3次分析中，没有任何2种神经病理实体之间的相互作用符合协同性（比加性更差）效应。
本研究还提供了关于神经病理实体组合分布的进一步数据。Boyle等人发现236种独特的神经病理实体组合，Saltiel等人发现252种独特的组合。两项研究都检查了分解的神经病理实体（如斑块和缠结），而本研究检查了神经病理诊断类别的分布。使用这些类别，可能有16种组合（包括没有4种神经病理实体的参与者）。每个类别的参与者数量从0（LBD、VBI和LATE-NC的三重组合）到304（33%）单独ADNC不等（图1）。当前研究中33%的单独ADNC高于Boyle等人报告的9%。然而，当前研究主要分析中的33%单独ADNC是在神经病理定义严格的情况下（例如，需要2个或更多微梗死或大梗死才能将参与者归类为VBI）。随着神经病理定义的限制逐渐减少，单独ADNC的参与者百分比下降至22%（807人中的181人，第一次敏感性分析）和9%（804人中的73人，第二次敏感性分析），与Boyle等人报告的9%一致。
本研究有几个局限性。首先，可能存在选择偏差，因为UDS参与者特别是同意尸检的参与者主要是白人且受教育程度高，限制了研究的普遍性。在回归模型中调整了教育和种族以解决此问题。其次，尽管有808名参与者，但由于排除了先前版本的神经病理表格（第10版之前），样本量受到限制，这些版本未评估TDP-43。由于样本量小，无法分析具有3种或更多类别以及不包括ADNC的类别。第三，2015年之前的UDS访问使用C1神经心理学测试电池，而随后的初始访问使用C2电池。使用的测试电池变化可能引入偏差。通过使用Z分数来缓解此问题。第四，本研究中的尸检评估基于对代表性但有限的脑区域子集的检查。这可能低估了神经病理变化的程度，特别是在未取样区域。第五，我们基于尸检时的神经病理变化检查了神经病理变化与认知之间的关系；这些数据并不意味着因果关系。因果关系的证明需要其他研究设计，如实验模型或通过体内生物标志物评估神经病理的死亡前纵向研究。尽管存在这些局限性，该研究有几个优势，包括来自广泛分布的ADRC的大量纵向数据，增强了普遍性。此外，数据收集方法，包括临床、神经心理学测试电池和尸检程序，在ADRC之间是标准化的，从而产生高质量、可靠的数据。
结论
在这项多中心尸检研究中，大多数参与者患有ADNC。这通常与其他神经病理实体共存，只有三分之一的参与者有孤立的ADNC。ADNC+LBD组合显示出最显著的影响，在评估的5个认知领域的4个（整体认知、注意力、语言、执行功能）中比单独ADNC的衰退显著更严重。对于所有4个领域，衰退速度与加性模型一致。ADNC+LATE-NC组合的影响居中，在5个领域的3个（整体认知、情景记忆、执行功能）中比单独ADNC的衰退显著更严重。对于这3个领域，衰退速度与1个领域（情景记忆）的加性模型一致，而2个领域（整体认知、执行功能）低于加性（即拮抗性）。ADNC+VBI组合影响最小。只有一个领域（情景记忆）中ADNC+VBI的衰退比单独ADNC显著更严重。对于此领域，衰退速度显著低于加性模型预期（即拮抗性）。没有任何组合显示出协同性（比加性更差）效应。当体内诊断神经病理实体的方法改进时，这些信息将对临床护理特别是预后判断有用。这些信息也将有助于通过更精确地定义参与者潜在的神经病理实体来丰富临床试验。
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