长期以来，人们认为一种通过产生一氧化氮驱动炎症的蛋白质仅具有单一功能，但最新研究发现其存在第二重先前未知的作用——该蛋白能在细胞内直接与另一种关键蛋白物理结合，从而直接调控免疫反应。
这项发表在《自然·代谢》杂志上的发现，可能为心血管疾病、关节炎、克罗恩病及其他炎症性疾病的治疗开辟新途径。
当免疫系统检测到感染或损伤时，会触发炎症反应进行抵御。这种反应至关重要，但必须受到严格控制。若反应过度持久，将导致组织损伤并引发多种慢性疾病。理解调控炎症的分子开关并寻找新的干预方法，是现代医学面临的最大挑战之一。
萨里大学与牛津大学的研究人员已确认其中一种关键开关。他们证明：诱导型一氧化氮合酶（iNOS）——即炎症期间产生一氧化氮的蛋白——还能直接与线粒体内的第二种蛋白IRG1结合。这种物理相互作用会阻断IRG1生成衣康酸，而衣康酸作为代谢物可抑制炎症反应。
该发现挑战了免疫学领域的长期假设：即iNOS主要通过一氧化氮产量调控免疫细胞行为。研究表明，iNOS的物理构型——由其辅因子四氢生物蝶呤（BH4）稳定维持——才是驱动其与IRG1相互作用的关键，且该过程完全独立于iNOS是否产生一氧化氮。
此项研究由英国心脏基金会提供资金支持。
萨里大学临床科学学科负责人/心血管生物化学高级讲师马克·克雷布特里博士指出："这一发现的生物学意义在于它指向了不同的干预途径。现有控制炎症的方法大多针对iNOS的产物，而新机制则允许我们靶向iNOS在细胞内的物理作用——即其与其他蛋白的相互作用方式。这提供了更精准的调控手段，而精准性正是免疫系统造成损害时我们最需要的。"
研究人员通过免疫共沉淀和质谱分析证实，iNOS是活细胞中IRG1的直接结合伙伴；并利用计算建模和分子动力学模拟预测及验证了相互作用的结构。表面等离子体共振技术进一步证明，该结合在小鼠和人类模型中均稳定且具有高亲和力，且不会与相关蛋白eNOS发生作用——表明这是特定且进化保守的功能。
在缺乏iNOS的细胞中，经免疫刺激后IRG1产生的衣康酸量超过正常细胞的15倍。关键的是，无法产生一氧化氮的iNOS突变体仍能抑制IRG1——决定性因素在于iNOS能否通过BH4结合形成正确构型。破坏该结合将完全消除抑制效果。
研究还显示，当iNOS缺失时，IRG1会与参与糖酵解和细胞代谢的另一组蛋白伙伴结合——表明iNOS实质上将IRG1隔离于这些功能之外，进而影响免疫细胞在炎症期间的能量管理方式。
克雷布特里博士强调："iNOS与IRG1的物理作用界面是一个潜在的药物靶点，且极为精准。通过设计仅破坏此特定互作的分子，我们能够释放自然抑制炎症的机制，而非全面削弱免疫反应。这正是我们希望推进的方向，而本研究为此提供了理性基础。"
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