南卡罗来纳医科大学提供
乍一看，阿尔茨海默病和癌症几乎没有共同之处。一种疾病侵蚀记忆，而另一种则消耗身体。然而，南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心的研究人员发现了一个意想不到的联系将两者连接起来。
他们发表在《癌症研究》杂志上的新研究揭示了与阿尔茨海默病相关的蛋白质如何同时增强免疫系统，为开发针对癌症、衰老和神经退行性疾病的创新治疗方法提供了启示。
阿尔茨海默病与癌症的悖论
多年来，人口研究表明了一些令人困惑的现象：患有阿尔茨海默病的人似乎不太可能患上癌症。这一悖论引起了霍林斯癌症中心基础科学副主任Besim Ogretmen博士的注意，促使他和他的团队深入研究这些看似截然不同病症之间的生物学联系。
第一步是确认这种联系。霍林斯癌症中心的流行病学家Kalyani Sonawane博士及其团队通过分析五年全国代表性调查数据，取得了惊人的结果。59岁以上患有阿尔茨海默病的成年人患癌症的可能性比没有该疾病的人低21倍。
一个问题得到了解答，但还有许多问题有待解决。特别是，是什么生物学机制驱动了阿尔茨海默病与癌症之间的反向关系？
生物学权衡
通过一系列实验，研究人员确定了罪魁祸首——β-淀粉样蛋白，这种蛋白质因损害阿尔茨海默病中的神经元而闻名。研究结果表明，β-淀粉样蛋白通过作用于线粒体（细胞的主要能量来源）在体内发挥双重作用——既损害脑细胞，又增强免疫系统。
在大脑中，β-淀粉样蛋白阻止了称为线粒体自噬的细胞清理过程，该过程用于清除老旧或受损的线粒体。结果，受损的线粒体堆积起来，释放出毒素，损害神经元并引发记忆丧失和其他阿尔茨海默病症状。
然而，在免疫系统中，β-淀粉样蛋白具有相反的效果。一种称为T细胞的免疫细胞从β-淀粉样蛋白阻断线粒体自噬中受益，因为它们的线粒体保持完整并继续产生能量。这种能量使T细胞更强壮，在对抗癌症等威胁时更加活跃。
Ogretmen说："我们发现，对阿尔茨海默病中的神经元有害的相同淀粉样肽实际上对免疫系统中的T细胞有益。它使T细胞恢复活力，使它们更能保护机体免受肿瘤侵害。"
使免疫系统恢复活力
为了验证这一发现，研究人员将阿尔茨海默病患者的T细胞中的线粒体移植到没有阿尔茨海默病的老年T细胞中。据Ogretmen称，结果非常显著。"老年T细胞开始像年轻、活跃的T细胞一样发挥作用。这是一个惊人的发现，因为它暗示了一种全新的思考方式来使免疫系统恢复活力。"
研究结果还揭示了β-淀粉样蛋白以另一种方式促进癌症——通过耗尽富马酸，这是一种在线粒体能量产生过程中形成的小分子。富马酸就像一个刹车，防止线粒体自噬失控。当富马酸水平下降时，细胞会回收过多的健康线粒体，导致功能减弱。
Ogretmen解释道："当你耗尽富马酸时，你会大大增加线粒体自噬。富马酸不再与参与该过程的蛋白质结合，因此这些蛋白质变得更加活跃并诱导更多的线粒体自噬。这就像一个强化的反馈循环。"
在线粒体中，富马酸有助于调节这种平衡。当研究人员在小鼠和人体组织中给老年T细胞施用富马酸时，他们发现线粒体自噬水平降低。通过保护线粒体，富马酸为免疫细胞提供了更多能量来对抗癌症。这一发现表明，富马酸可以挽救老年T细胞免于过度线粒体损失，并增强其抗肿瘤活性，这为保护免疫健康提供了另一种途径。
对癌症和衰老的广泛影响
这些发现共同揭示了为什么阿尔茨海默病患者不太可能患上癌症——以及如何利用这种保护作用。这项研究指出了一种新一代疗法，不是直接攻击肿瘤，而是为免疫系统本身充电。
一种方法是线粒体移植，为老年T细胞提供新鲜健康的"动力工厂"，以恢复其对抗疾病的保护能力。另一种策略是维持或恢复富马酸水平，以保护线粒体并增强T细胞的抗肿瘤活性。
癌症的潜在应用范围广泛。通过移植健康线粒体来恢复T细胞活力可以加强现有的治疗方法，如CAR-T细胞疗法。Ogretmen的团队已经为此发现申请了专利，强调了其作为新型疗法的潜力。基于富马酸的药物或补充剂可能会通过保护线粒体，进一步延长老年免疫细胞的寿命和能量。这些可以与免疫疗法结合使用，以在治疗期间保持T细胞的强度。
除了癌症之外，这些方法还可以帮助更普遍地减缓免疫衰老。随着线粒体随着时间自然磨损，保护它们可以帮助老年人抵抗感染并保持健康。进一步深入研究β-淀粉样蛋白的双刃剑影响也可能为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的未来治疗提供信息，通过寻找方法隔离其保护性免疫效应而不损害大脑。
对Ogretmen来说，这些新发现突显了团队合作的力量，他指出了霍林斯癌症中心在癌症生物学、免疫学和预防方面的研究项目之间的合作。
他强调说："这是一项真正的团队合作。我们为汇聚在一起创造这些发现的不同专业领域感到自豪。这项研究例证了在一个领域的发现如何能为另一个领域打开意想不到的大门。"
更多信息：Mohamed Faisal Kassir等人，阿尔茨海默病相关淀粉样β前体蛋白防止衰老应激诱导的线粒体自噬和富马酸耗竭以改善抗肿瘤免疫，《癌症研究》(2025)。DOI: 10.1158/0008-5472.can-24-4740
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