一项研究表明，作为阿尔茨海默病既定遗传风险因素的APOE4基因变异，也可能影响肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中毒性TDP-43蛋白团块的扩散方式。
研究人员发现，携带该变异的ALS患者更可能出现TDP-43团块从运动相关脑区扩散至思维和行为相关区域的情况。研究人员认为，这种效应似乎独立于通常与阿尔茨海默病相关的蛋白质变化。
日本新潟大学的研究负责人石原智彦医学博士在大学新闻报道中表示："我们的发现表明，APOE4可能通过与阿尔茨海默病不同的机制影响ALS疾病。这为解释为何ALS病理在患者间扩散方式不同提供了新视角。"
这些发现发表在《神经病理学学报》(Acta Neuropathologica)上的研究"'APOE ε4影响散发性肌萎缩侧索硬化症中广泛分布的TDP-43病理亚型'"中。
ALS由控制行走、说话、吞咽和呼吸等自主运动的神经细胞——运动神经元的进行性丧失引起。
患者间的差异
ALS的一个标志性特征是神经细胞和称为胶质的支持性脑细胞内异常TDP-43蛋白团块的积聚。科学家认为，这些有毒团块干扰正常细胞功能并导致神经细胞死亡。
然而，这种积聚程度在患者间差异很大，不能仅用某人患ALS的时间长短来解释。在某些患者中，团块主要局限于运动相关区域；这些患者被归类为TDP-43 1型疾病。而在2型患者中，团块更广泛地扩散到与记忆、思维和行为相关的脑区。
由于APOE4基因变异已知会促进阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白和tau蛋白的异常扩散，研究人员希望调查它是否也会影响ALS中TDP-43团块的扩散。
为了弄清这一点，研究团队分析了145名经尸检确诊ALS患者的脑组织和遗传数据。约四分之一有临床数据的患者患有痴呆症。
根据脑内TDP-43团块的分布情况，约一半参与者（55.2%）被归类为1型，其余为2型。与1型患者相比，2型患者在疾病发作和死亡时年龄更大，生存时间更短，更可能患有痴呆症。
基因分析显示，研究人群中最常见的APOE变异是APOE3，约20%的患者携带APOE4。大多数患者没有已知ALS相关基因的罕见突变。
当团队比较基因和脑组织数据时，他们发现65.5%的APOE4携带者患有更广泛的TDP-43 2型疾病，而非携带者中这一比例为39.7%。统计分析显示，携带者患2型疾病的概率几乎是非携带者的三倍。
不过，APOE4携带者与非携带者在发病年龄、生存时间、痴呆症患病率或首发症状影响言语和吞咽的患者比例方面没有显著差异。
进一步分析表明，APOE4变异与TDP-43扩散之间的关系独立于β-淀粉样蛋白和tau。换句话说，该变异对TDP-43变化的影响似乎不依赖于阿尔茨海默病中涉及的相同蛋白质通路。
研究人员写道："APOE4状态与散发性ALS中明显的广泛分布TDP-43病理亚型相关。"评估APOE4携带状态可能有助于更好地预测ALS患者的预后，并"促进针对ALS特定分子亚型的靶向治疗策略的开发"。
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