鼻腔喷雾逆转大脑衰老和炎症
摘要：几十年来，导致"脑雾"和记忆力下降的"神经炎性衰老"（neuroinflammaging）一直被视为老化的不可避免部分。然而，一项具有里程碑意义的研究表明，时间之轮可以倒转。
研究人员开发出一种非侵入性鼻腔喷雾，利用微小的"递送包裹"直接进入大脑。仅需两次剂量，该疗法就能显著减少慢性炎症，重新激活细胞"动力工厂"（线粒体），并在老化模型中恢复记忆力和认知敏锐度。
关键事实：
- 快速且持久的效果：在几周内观察到显著的认知改善，令人惊讶的是，仅两次剂量后效果持续数月。
- 普遍有效性：与许多显示不同性别效果差异的医学研究不同，该疗法在男性和女性中同样有效。
- 行为恢复：经治疗的模型显示出重新识别熟悉物体和适应环境变化的能力——这是健康、功能性记忆中心的关键指标。
- 未来应用：除了老化，研究人员认为该方法可适应帮助中风幸存者重建失去的功能或减缓阿尔茨海默病的进展。
- 专利申请中：德克萨斯A&M大学已为该疗法提交美国专利申请，标志着向实际临床应用迈出重要一步。
来源：德克萨斯A&M大学
想象一下：你的大脑是一台高性能发动机。几十年来，它不仅会磨损，还会开始过热。
炎症的微小"火焰"在大脑记忆中心深处闷烧，造成持续的"脑雾"，使人更难思考、形成新记忆或适应新环境，同时增加患阿尔茨海默病等疾病的风险。
科学家将这种缓慢燃烧称为"神经炎性衰老"，几十年来人们认为这是老化的必然代价。
直到现在。
德克萨斯A&M大学Naresh K. Vashisht医学院研究人员的一项具有里程碑意义的研究表明，导致大脑衰老和"脑雾"的炎症潮实际上可能是可逆的。而解决方案不涉及脑部手术，而是一种简单的鼻腔喷雾。
由再生医学研究所的杰出大学教授兼副主任Ashok Shetty博士领导，以及高级研究科学家Madhu Leelavathi Narayana博士和Maheedhar Kodali博士，该团队开发了一种鼻腔喷雾，仅需两次剂量就能显著减少大脑炎症，恢复大脑的细胞动力工厂并显著改善记忆力。
最令人惊讶的部分是什么？这一切在几周内发生并持续数月。
这些发现发表在《细胞外囊泡杂志》上，可能重塑神经退行性疾病治疗的未来，甚至可能改变科学家对大脑衰老本身的看法。
"像痴呆这样的与大脑老化相关的疾病是全球主要的健康问题，"Shetty说。"我们展示的是大脑老化可以逆转，帮助人们保持精神敏锐、社交活跃并免受与年龄相关的衰退。"
从脑雾到脑力集中：认知治疗的未来
这项研究的意义可以说是革命性的。
"随着我们开发和扩大这种疗法，简单的两次剂量鼻腔喷雾可能有一天会取代侵入性、高风险的手术，甚至可能是数月的药物治疗，"Shetty说。
社会影响可能同样深远。仅在美国，预计未来四十年新发痴呆症病例将翻倍，从2020年的约51.4万例增加到2060年的约100万例。
"这一趋势表明迫切需要制定政策和创新干预措施，以最大限度地降低痴呆等神经退行性疾病的发病率和严重程度，"Shetty说。
该研究还暗示了广泛适用性，在两性中同样有效——这在生物医学研究中是罕见的结果。
"它是普遍适用的，"Shetty说。"治疗效果在两性之间保持一致且相似。"
有一天，这种方法甚至可以帮助中风幸存者重建失去的大脑功能，或减缓——甚至逆转——人类认知老化的影响。
"我们的方法重新定义了老化的含义，"Shetty说。"我们的目标是成功的脑部老化：让人们保持参与、警觉和联系。不仅仅是活得更久，而是更聪明、更健康地生活。"
从内而外重连大脑
这一突破性发展的核心是数百万被称为细胞外囊泡（EVs）的微小生物包裹。它们像运输车辆一样，携带称为微小RNA的强大遗传货物。
"微小RNA就像主调节器，"Narayana说。"它们帮助调节大脑中的许多基因和信号通路。"
但递送途径与货物本身同样重要。
包装成鼻腔喷雾后，这些微小的EVs绕过大脑的保护屏障，直接进入脑组织并被吸收。
"递送方式是我们方法中最令人兴奋的方面之一，"Kodali说。"鼻内递送使我们能够直接到达并治疗大脑，无需侵入性手术。"
一旦被大脑的常驻免疫细胞吸收，微小RNA就会抑制NLRP3炎症小体和cGAS-STING信号通路等系统，这些系统已知会引发老化大脑中的慢性炎症。
在细胞层面上，该治疗重新激活了神经元线粒体，即存在于脑细胞内的动力工厂。
通过重新激活这些细胞动力工厂，该疗法不仅清除了"脑雾"，还物理性地改善了大脑处理和存储信息的能力。
"我们通过减少氧化应激并重新激活大脑线粒体，使神经元重新焕发活力，"Narayana说。
行为测试证实了生物学效果。使用鼻腔喷雾治疗的模型不仅在识别熟悉物体方面表现出显著改善，在检测新物体和环境变化方面也有显著提升，与对照组形成鲜明对比。
"我们看到大脑自身的修复系统开启，治愈炎症并自我恢复，"Shetty说。
尽管还需要进一步研究，Shetty和他的团队已经为该疗法提交了美国专利，标志着可能成为脑部老化治疗突破的一个里程碑。
突破背后
像Shetty领导的这类突破凸显了德克萨斯A&M作为研究强国的地位，国家和全球研究优先事项帮助塑造了下一代创新解决方案。
"我们不仅仅试图理解生物机制，我们正在将我们的发现转化为可能产生影响的现实世界疗法，"Shetty说。
在国家老龄化研究所（NIA）的支持下，德克萨斯A&M团队汇集了协作知识、专业知识和资源，将简单的鼻腔喷雾转化为一种有可能重新定义科学家如何看待大脑老化的疗法。
"我们与NIA的合作非常重要，"Shetty说。"这类工作需要资源和合适的人才来解决问题并开发可能改变生活的解决方案。"
最终，虽然大脑的发动机可能会随着年龄增长而熄火，但科学家现在正在学习如何重新点燃它，引发认知健康的新时代，并表明大脑老化的时间之轮不仅可能暂停，还可以倒转。
关键问题解答：
问：当大多数药物无法到达大脑时，鼻腔喷雾如何能够到达大脑？
答：大多数药物被"血脑屏障"阻挡。这种喷雾使用细胞外囊泡——大脑识别的微小天然气泡。因为它们通过鼻子递送，所以沿着嗅觉神经直接进入大脑的记忆中心，完全绕过屏障。
问：这种"逆转大脑老化"是否仅仅意味着阻止你变得更糟？
答：不，它实际上改善了表现。在行为测试中，接受喷雾治疗的老年模型开始以年轻模型的敏锐度识别和反应环境。这是大脑常驻免疫细胞的"重置"，关闭了炎症的"火焰"，使神经元能够再次正常工作。
问：这种疗法何时可用于人类？
答：虽然结果是革命性的，但它目前处于研究和专利阶段。然而，由于它具有非侵入性并且适用于两性，通往临床试验的道路备受期待。研究人员的目标是"成功老化"——让人们在有生之年保持精神敏锐和联系。
编辑说明：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 完整审阅了期刊论文。
- 工作人员添加了额外背景。
关于这项脑部老化研究的新闻
作者：Zaid Elayyan
来源：德克萨斯A&M大学
联系方式：Zaid Elayyan – 德克萨斯A&M大学
图片：图片由Neuroscience News提供
原始研究：开放获取。
"鼻内人NSC衍生EVs疗法可抑制老年海马体中的炎症小胶质细胞转录组及NLRP3和cGAS-STING信号传导"，作者：Leelavathi N. Madhu, Maheedhar Kodali, Shama Rao, Sahithi Attaluri, Raghavendra Upadhya, Goutham Shankar, Bing Shuai, Yogish Somayaji, Shruthi V. Ganesh, Vignesh S. Kumar, Jeswin E. James, Padmashri A. Shetty, Avery LeMaire, Xiaolan Rao, James J Cai, Ashok K. Shetty。《细胞外囊泡杂志》
DOI:10.1002/jev2.70232
摘要
鼻内人NSC衍生EVs疗法可抑制老年海马体中的炎症小胶质细胞转录组及NLRP3和cGAS-STING信号传导
神经炎性衰老是一种中度、慢性、无菌性海马体炎症，导致与年龄相关的认知衰退。
神经炎性衰老包括核苷酸结合域、富含亮氨酸重复序列家族和含吡啶结构域3（NLRP3）炎症小体的激活，以及环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激物（STING）通路，该通路触发1型干扰素（IFN-1）信号传导。研究表明，来自人诱导多能干细胞衍生的神经干细胞（hiPSC-NSC-EVs）的细胞外囊泡含有可缓解神经炎症的治疗性微小RNA。
因此，本研究检查了接受两次鼻内剂量hiPSC-NSC-EVs的晚中期（18个月大）雄性和雌性C57BL6/J小鼠在20.5个月大时对海马体神经炎性衰老的影响。
与接受载体治疗的动物相比，接受hiPSC-NSC-EVs的动物海马体表现出星形胶质细胞肥大、小胶质细胞簇和氧化应激的减少，同时抗氧化蛋白和维持线粒体呼吸链完整性的基因表达升高。
此外，hiPSC-NSC-EVs疗法降低了参与NLRP3炎症小体、p38/丝裂原活化蛋白激酶、cGAS-STING-IFN-1以及Janus激酶和信号转导子及转录激活子信号通路激活的各种蛋白质的水平。
此外，使用基因工程RAW细胞和hiPSC-NSC-EVs进行的体外检测，无论是否靶向耗尽特定微小RNA，都表明hiPSC-NSC-EVs中存在的微小RNA-30e-3p和微小RNA-181a-5p可分别显著抑制NLRP3炎症小体和STING通路的激活。
另外，在治疗后7天进行的单细胞RNA测序显示，hiPSC-NSC-EVs在小胶质细胞中诱导广泛的转录组变化，包括增强氧化磷酸化的众多基因表达增加，以及驱动多种促炎信号通路的丰富基因表达降低。
由hiPSC-NSC-EVs介导的这些变化也与认知和记忆功能的改善相关。
因此，晚中期的鼻内hiPSC-NSC-EVs疗法能有效减少驱动海马体神经炎性衰老的促炎小胶质细胞转录组和信号级联，有助于改善老年时期的大脑功能。
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