人工智能（AI）正在从根本上重塑实体肿瘤（ST）药物开发的格局。通过整合多组学数据、空间转录组学和先进计算模型，AI已大幅加速新治疗靶点的发现和验证过程，将传统的十年研发周期压缩至仅两到三年。生成式AI平台实现了小分子抑制剂、生物制剂和mRNA疫苗的优化，在克服肿瘤异质性、增强药物疗效及预测耐药机制方面取得突破性进展。然而，AI驱动的发现向临床转化仍面临重大挑战，包括数据偏差、算法透明度以及计算模型与真实人体生理之间的验证差距。本综述系统考察了AI在整个实体肿瘤药物开发过程中的变革性影响，并倡导通过跨学科合作和伦理框架来充分实现精准肿瘤学的潜力。
AI驱动的靶点发现
单细胞和空间组学的进展
单细胞RNA测序（scRNA-seq）与AI的整合已成为解析肿瘤异质性的核心方法。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）研究中，空间转录组学结合SELFormer等深度学习模型，成功识别TRAILR1为免疫逃逸的关键驱动因子，推动mTOR抑制剂的重新利用以增强细胞凋亡。类似地，scConGraph模型揭示GDF15是一种化学抗性因子，并作为治疗靶点得到功能验证。Vistum和CODEX等空间技术进一步阐明了乳酸代谢梯度和免疫检查点共定位现象，为联合疗法设计和免疫治疗反应预测提供依据，预测准确率超过80%。
靶向历史难药靶点
AI正在革新对曾经“难药”致癌蛋白（如KRAS和MYC）的靶向治疗。借助AlphaFold2和强化学习技术，变构抑制剂如sotorasib和adagrasib得以开发，其中glecirasib近期已获批用于KRAS G12C突变型癌症。AI还推动了蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶的设计进程：PROTAC-RL优化了BRD4降解剂，而量子-经典混合模型实现了对非G12C KRAS突变体的有效靶向。KT-333作为一款靶向STAT3的PROTAC，在早期临床试验中展现出令人鼓舞的治疗反应。
【全文结束】
