花生四烯酸的一些产物已经被广泛研究:由环氧化酶形成的前列腺素是炎症、发热和疼痛的主要介质。它们的合成被乙酰水杨酸(阿司匹林)等药物抑制。同样,由脂氧合酶从花生四烯酸形成的白三烯的作用和机制,以及作为哮喘药物靶点的作用,也已被广泛了解。
然而,理解较少的是第三类脂质——环氧二十碳三烯酸(EETs),它们由细胞色素P450环氧化酶从花生四烯酸产生。近40年来已知EETs可以触发一系列有益的生物效应:它们能降低血压、具有抗炎特性,并具有神经保护作用。然而,即使经过数十年的深入研究,介导这些效应的分子通路仍不清楚。因此,目前尚无已知的药理学靶点可用于模拟EETs的治疗潜力。
一项由德国研究基金会(DFG)在其Koselleck计划下资助的新研究项目——由Eugen Proschak教授和Stefan Offermanns教授领导——旨在通过新的实验方法阐明这一问题。证据表明,细胞膜受体可能参与其中,这些受体可以直接被EETs激活,或者在EETs被整合到膜脂质后被激活。该项目名为"识别含有酯化EETs(ELS)的脂质物种的膜靶点",将系统地寻找与EETs结合并介导其效应的跨膜蛋白。此外,研究人员将测试EETs并非作为游离脂质而是以更复杂形式发挥作用的假设——即在被整合到更复杂的膜脂质后发挥作用。
我们知道这些效应存在,但我们仍然不了解它们是如何产生的。然而,要开发全新类别的药物,我们迫切需要这些基础知识。
Eugen Proschak教授
特别关注将集中在内皮细胞——血管系统的结构——以及心血管系统的疾病上。
该项目汇集了两个具有互补专业知识的研究小组:Proschak教授在制药化学研究所的团队,专注于药物化学和药理学工具的合成;以及Offermanns教授在分子医学研究所的团队,该团队使用体外和体内的经典和分子药理学方法。Offermanns教授也是巴特瑙海姆马克斯·普朗克心肺研究所的所长。
该研究分为四个子项目,结合了化学、药理学和蛋白质组学方法——后者涵盖了细胞中存在的全部蛋白质。通过这一创新理念,研究人员希望揭示EETs发挥生物效应的分子机制。到2030年,这项工作将获得总计125万欧元的资金。
Koselleck计划成立于2008年,以Reinhart Koselleck(1923-2006)命名,他是德国最重要的20世纪历史学家之一,也是现代社会史的共同创始人。Koselleck项目授予"以杰出科学成就著称的研究人员"。资金保留给特别创新和高风险的研究方法。
Eugen Proschak和Stefan Offermanns的项目以非同寻常的方式体现了这些标准:到目前为止,所有阐明EETs作用机制的尝试都失败了。如果这项努力成功,由此产生的见解可能会具有开创性——尤其是对于可能开发出专门模仿EETs有益效应的全新类别药物而言。
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