尽管HER3受体的致癌激活已被确定为药物耐药和治疗失败的重要原因，但迄今为止针对这一机制开发的疗法均未取得成功。如今，一种新型抗体药物偶联物（ADC）——patritumab deruxtecan（也称为HER3-DXd和U3-1402）正成为非小细胞肺癌（NSCLC）患者乃至其他实体瘤患者中极具前景的HER3靶向治疗选择。
根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的1期U31402-A-U102研究（NCT03260491）的中期数据，patritumab deruxtecan单药治疗在既往接受过抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗和铂类化疗的EGFR突变型腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达到39%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月。
这些发现给参加"非小细胞肺癌分子靶点前景展望"小组讨论会的肺癌专家们留下了深刻印象。该讨论会于7月15日举行，由2014年肺癌领域"癌症巨人"奖获得者保罗·A·邦恩 Jr医学博士主持。邦恩博士是科罗拉多大学医学院奥罗拉分校癌症研究詹姆斯·达德利讲席教授兼杰出医学肿瘤学教授。
参与该研究的患者既往接受过中位4线全身治疗（范围1-9线），其中86%曾接受过奥希替尼（泰瑞沙）治疗。奥希替尼是一种第三代EGFR TKI，是EGFR突变型NSCLC患者的首选一线治疗药物。
范德堡大学纳什维尔分校医学副教授、英格拉姆癌症研究副教授克里斯汀·M·洛夫利医学博士在会上详细介绍了2021年ASCO的研究结果。她指出："目前在美国治疗模式背景下，我们考虑解决的最大临床需求是既往接受过奥希替尼治疗的患者。"
洛夫利博士表示，patritumab deruxtecan"是一种非常令人兴奋的药物"，它在 heavily pretreated 患者中产生了疗效，无论HER3蛋白表达水平和基因组耐药改变如何。"我非常期待这种药物的未来开发，它有望填补我们如何治疗对奥希替尼产生获得性耐药患者的未满足需求。研究人员正试图解决如何针对多种潜在基因组耐药生物标志物治疗EGFR TKI耐药的问题。我认为到目前为止，他们已经击中了靶点。"
patritumab deruxtecan在EGFR突变型NSCLC中的持续临床开发项目包括2期HERTHENA-Lung01研究（NCT04619004），该研究正在比较固定剂量和滴定剂量方案，以及1期研究（NCT04676477），该研究正在评估该ADC与奥希替尼联合用于复发和初治疾病患者的疗效。patritumab deruxtecan还在结直肠癌和乳腺癌中进行研究。
洛夫利博士在更广泛的抗癌研究背景下表示，关于HER活性仍有许多需要了解的地方。"我们在人类肿瘤中研究ERBB或HER受体家族已有许多年，但我认为我们远未穷尽通过抑制这些受体（无论是单一受体还是受体对）所提供的治疗机会。"
HER3在癌症中的作用
HER3是构成HER家族的4种受体酪氨酸激酶（RTKs）之一。主要存在于上皮、间充质和神经元细胞表面，这些受体是转导调节正常细胞生长和分化的细胞内信号的关键参与者，通过与多种不同配体结合实现。30年前发现的HER3在HER家族成员中是独特的，因为它是一种假激酶。通常，在配体结合后，RTKs会与同类型受体分子（同源二聚化）或不同类型的RTK（异源二聚化）配对。这会导致第二个受体分子发生构象变化并触发其酪氨酸激酶活性。由于HER3的激酶活性有限，它无法通过同源二聚体传递信号；因此，它的活性依赖于与HER家族其他成员（主要是HER2）形成异源二聚体。
HER3被两种配体激活：HRG1和HRG2，它们都属于heregulin蛋白家族（也分别称为neuregulins NRG1和2）。在配体结合和异源二聚化后，HER3的激酶伙伴被激活，并磷酸化HER3细胞内结构域中的酪氨酸。这些磷酸化酪氨酸形成一个结合平台，触发包括PI3K/AKT、MAPK和JAK/STAT通路在内的下游信号级联反应。临床前研究还表明，HER3通过上调EGFR TKI耐药癌细胞中的HER3来促进耐药。
HER3过表达已在多种癌症中发现，包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、前列腺癌和卵巢癌，以及NSCLC、头颈鳞状细胞癌和黑色素瘤。
然而，HER3过表达在这些肿瘤类型中的确切功能尚不完全清楚；关于它是否以及如何作为癌症驱动因素运作的问题仍然存在。最坚实的证据已在乳腺癌和肺癌中观察到，在这些癌症中，HER3过表达的促肿瘤作用主要体现在它作为HER2和EGFR的伙伴的能力上。
在NSCLC中，原发肿瘤中HER3过表达与转移进展（P = 0.006）和无复发生存时间减少（P = 0.013）显著相关。研究人员通过免疫组织化学（IHC）分析在148例NSCLC样本中的82.7%检测到HER3表达，强度水平分为阴性、中等或强。原发肿瘤中强HER3表达的患病率为9.1%，而在脑转移中为35.3%。
抗体药物偶联物的开发历程
尽管HER3抑制有其理论基础，但十多年的研究尚未产生具有这种机制的FDA批准药物。由于HER3内在激酶活性有限，小分子激酶抑制剂可能无用，导致研究人员探索开发靶向HER3的单克隆抗体（mAbs）。然而，临床研究中评估的大多数HER3 mAbs表现出有限的活性，因此研究重点已转向新型设计，如抗体药物偶联物（ADCs）。
patritumab deruxtecan的开发历程体现了这一趋势。第一三共制药有限公司最初试图开发patritumab（U3-1287），这是一种完全人源抗HER3 mAb，构成了ADC的抗体部分。
作为一种裸mAb，patritumab在一项针对57名晚期实体瘤患者的首次人体1期研究（NCT00730470）中显示疾病稳定是最佳反应，其中包括20名NSCLC患者。总体而言，24.6%的参与者达到疾病稳定，40.4%的患者出现疾病进展。在乳腺癌中，patritumab与曲妥珠单抗（赫赛汀）——一种抗HER2 mAb——联合使用，在18名HER2过表达转移性疾病患者中产生了38.9%（95% CI，20.3%-61.4%）的客观缓解率，包括2例完全缓解（CR），中位无进展生存期为274天，这是根据日本进行的一项1b期研究（JapicCTI-121772）的结果。
patritumab随后进入3期测试，与厄洛替尼（特罗凯）联合用于既往治疗过的局部晚期或转移性EGFR野生型NSCLC患者，即HER3-Lung研究（NCT02134015）。然而，第一三共制药于2016年5月停止了该研究，因为该组合未能达到在高heregulin表达患者中具有优越无进展生存期的有效性标准。47名接受patritumab-厄洛替尼联合治疗的患者的中位无进展生存期为1.9个月（80% CI，1.4-3.0），而48名接受厄洛替尼加安慰剂的患者为2.7个月（80% CI，1.7-2.9）。
随后，日本科学家通过将mAb与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（deruxtecan）通过基于四肽的可裂解连接子连接，设计出patritumab deruxtecan。在临床前研究中，这种新型药物在小鼠模型（包括患者来源的异种移植）中显示出有希望的抗肿瘤活性，并且在大鼠和猴子中进行的测试中具有可接受的安全性。
实验表明，该ADC抑制HER3激活的信号传导，类似于裸抗体patritumab，而释放到HER3表达细胞中的deruxtecan通过DNA损伤和凋亡诱导促进细胞毒性活性。研究人员得出结论，该药物的活性"由HER3介导的有效载荷递送驱动，通过高肿瘤细胞内化实现。"
此外，该设计使用了第一三共制药为fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki（德曲妥珠单抗）开发的相同连接子-有效载荷技术。FDA已批准该药物用于治疗既往接受过2种或以上抗HER2方案治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，以及既往接受过曲妥珠单抗方案治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者。
有希望的NSCLC研究结果
在NSCLC中靶向HER3，研究人员旨在改善既往接受EGFR TKI治疗后疾病进展患者的当前治疗选择。丹娜法伯癌症研究所低中心胸肿瘤学主任、贝尔弗应用癌症科学中心主任、陈-黄EGFR突变肺癌中心负责人帕西·A·延内医学博士在2021年ASCO介绍patritumab deruxtecan研究结果时表示，对于这些患者，基于铂类的化疗产生的无进展生存期范围为2.7至6.4个月，而挽救疗法显示出2.8至3.2个月的无进展生存期。
此外，与EGFR TKI耐药相关的基因组改变存在广泛差异，使用厄洛替尼、吉非替尼（易瑞沙）或阿法替尼（吉泰瑞）作为一线治疗、奥希替尼作为二线治疗以及奥希替尼作为一线治疗后，基因组谱不同。
"耐药机制多种多样。它们包括靶内机制耐药以及旁路改变。重要的是，在许多患者中，特别是接受一线奥希替尼治疗的患者中，通常找不到可识别的耐药机制，"延内博士说。
在U31402-A-U102研究中，延内博士及其同事在研究的剂量递增阶段确定了patritumab deruxtecan的推荐剂量为每3周5.6 mg/kg，21天为一个周期。在剂量扩展阶段，该药物正在3组患者中进行评估：(1)既往接受EGFR TKI治疗和铂类化疗的EGFR突变型腺癌患者；(2)无EGFR激活突变的鳞状或非鳞状NSCLC患者；(3)除小细胞肺癌和NSCLC联合外的任何组织学类型的EGFR突变型NSCLC患者。
在中位随访10.2个月（范围5.2-19.9）后，第1组和剂量递增阶段接受推荐剂量的57名患者的客观缓解率为39%（95% CI，26%-52%），其中包括1例完全缓解。中位无进展生存期为8.2个月（95% CI，4.3-8.3），中位缓解时间为2.6个月（范围1.2-5.4），中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月（95% CI，3.1-未达到评估）。
在同组中44名既往接受过奥希替尼和铂类化疗并在推荐剂量下治疗的患者亚组中，结果类似：客观缓解率为39%（95% CI，24%-55%），包括1例完全缓解；中位无进展生存期为8.2个月（95% CI，4.0-未达到评估）；中位缓解时间为2.7个月（范围1.2-5.4）；中位缓解持续时间为7.0个月（95% CI，4.0-未达到评估）。
值得注意的是，patritumab deruxtecan在具有各种EGFR TKI耐药机制的患者中产生了抗肿瘤反应，如EGFR激活突变和扩增，以及其他基因的突变和融合。此外，在广泛的基线HER3 H评分范围内报告了反应，这是对治疗前活检组织中膜HER3表达的免疫组织化学分析。所有可评估患者均表达HER3，其中位H评分为180（范围2-280）。
在对所有剂量水平下接受治疗的81名患者进行的安全性分析中，3级或更高级别治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率为64%，最常见的TEAEs包括血小板和中性粒细胞计数下降、疲劳和贫血。有4例（5%）间质性肺病，均无4级或5级严重程度。总体而言，7名患者（9%）因TEAEs停止治疗，包括2例疲劳和各1例恶心、食欲下降、间质性肺病、中性粒细胞计数下降、肺炎和上呼吸道感染。
需要完善生物标志物
在讨论会上，小组成员表示，他们在HER3蛋白表达水平较低的患者中看到的反应令他们感兴趣。
科罗拉多大学医学院奥罗拉分校医学助理教授埃琳·申肯医学博士问道："这是否反映了ADC的设计，意味着如果每分子递送的有效载荷更多，是否可以帮助促进更多患者对低水平靶点产生反应？"
"这是个好问题，"洛夫利博士回应道，补充说她不确定答案。"我们倾向于关注抗体的靶点，但也需要考虑连接子如何在肿瘤微环境和肿瘤细胞中被裂解。我们需要考虑这些分子的整体性，而不仅仅是它们在肿瘤细胞本身上的靶点，还要考虑肿瘤细胞上的靶点随后如何被下调并在细胞中转运；连接子如何在肿瘤内被裂解，因为你可以想象，如果你得不到裂解，你就无法递送有效载荷；然后不同肿瘤如何以不同方式代谢有效载荷。"
休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心助理教授费迪南多·斯库利迪斯医学博士、哲学博士、MRCP想知道是否可以使用H评分（考虑染色强度和阳性细胞百分比）来评估HER3表达。他认为，如果评估HER3染色的程度或均匀性，生物标志物可以得到改进。
"我们真的需要比免疫组织化学更复杂的东西来观察生物标志物本身，然后真正需要考虑受体偶联以及它如何影响反应，"洛夫利博士同意道，指出EGFR和HER3受体偶联就是一个例子。
"我们真的需要大量严谨的相关科学和临床前研究来了解这些药物究竟如何发挥作用，"她补充道。"我们现在习惯于考虑小分子在可操作生物标志物方面的情况，以及预测小分子如何工作。我认为我们需要重塑研究抗体的范式，就致癌信号传导以及我们将如何理解耐药性而言，重要的是，我们如何真正理解疗效。"
自由医学作家简·德·拉尔蒂格博士为本文提供了信息。
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