圣裘德儿童研究医院的研究人员利用人工智能能力结合遗传数据，预测出具有有限副作用风险的新型癌症药物靶点。在这项发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的研究中，圣裘德儿童研究医院的科学家们使用了遗传癌症依赖数据、人工智能(AI)和自然发生的突变的组合，以确定更安全的癌症药物靶点。
他们将重点放在最可能有效同时限制不必要毒性的靶点上，确定IRS4是多种肿瘤类型中的一种潜在依赖靶点。这项工作为在寻找新型治疗药物的早期评估潜在毒性提供了原理证明。
进入1期临床试验的潜在癌症治疗药物中，估计有85%-97%未能获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，部分原因是正常组织中的毒性。这些副作用可能产生长期后果，对于治疗儿童癌症尤其值得关注，因为治疗相关的晚期效应甚至可能在数十年后导致慢性健康问题。尽管面临这一挑战，毒性评估通常在药物开发过程的后期进行，而圣裘德团队试图解决这一范式问题。
"与其他主要疾病相比，癌症药物在临床试验中的失败率更高，"圣裘德药学与药物科学系通讯作者Samuel Brady博士说。"历史上，我们在寻找药物靶点时通常优先考虑疗效，而毒性往往在后期才被考虑。我们的研究表明，我们可能能够在一开始预测毒性，使我们能够仅专注于有前景的低毒性靶点，例如IRS4。"
寻找低毒性跨癌症依赖靶点
为了识别具有强抗癌效果和低毒性的靶点（这一特性称为高治疗指数），Brady及其同事开发了一种多步骤筛选方法。他们首先查看依赖图谱门户(Dependency Map portal)中的基因，这是一个记录癌细胞生存所需基因的数据库。然后，他们筛选出与FDA批准的靶向癌症疗法相似的靶点，将列表缩小到346个潜在靶点。随后，他们使用AI搜索科学文献，寻找那些因自然丧失这些基因而对其正常生活造成无影响或仅有小的、可管理干扰的人群。
"在治疗癌症时，我们通常必须靶向在正常细胞中也存在的蛋白质，这正是许多毒性风险产生的地方，"Brady说。"因此，我们采用了一种方法来识别人类或小鼠可以没有也能存活的基因，从而降低了靶向这些基因会导致严重副作用的可能性。"
这一过程将候选名单减少到25个，其中包括几个已知靶点，这增强了该方法识别良好靶点的信心，同时也提供了一组先前未探索的可能性。在剩余的候选靶点中，IRS4脱颖而出，因其具有药物可以靶向的潜在结合口袋。然而，蛋白质中具有该口袋的区域对其促癌效应并非必要。这些信息可能指导下游靶向IRS4的治疗努力，例如通过蛋白质降解。
研究人员发现，IRS4在正常成人组织中很少表达，先前研究表明缺乏该基因的个体大多健康，仅有可管理的甲状腺相关影响。当研究人员移除IRS4或降解IRS4蛋白质时，表达它的癌细胞无法生长。
"你可以将IRS4视为一个开关，"Brady说。"当癌细胞拥有它时，它们需要它。这使其成为一个有吸引力的靶点，并提供了识别最可能产生反应的肿瘤的潜在生物标志物。"
研究表明，IRS4可作为多种癌症类型的治疗靶点，包括儿童恶性横纹肌样瘤、骨肉瘤和某些脑肿瘤，以及成人癌症如乳腺癌、肺癌、子宫癌和胃癌。更广泛地说，这些发现强调了将毒性预测纳入药物发现最早阶段的潜力。
"我们已经能够治愈很大比例的儿童癌症，"Brady说，"但许多幸存者面临着由治疗引起的终身健康挑战。我们的目标不仅是治愈癌症，还要确保患者之后能够过上充实、健康的生活。通过从一开始就优先考虑具有更高治疗指数的靶点，我们可以开发出既有效又更安全的疗法。"
出版详情
Khadija Banu等，《IRS4是通过DNA重排或表观遗传机制在多种实体肿瘤中上调的PI3K激活癌症依赖靶点》，《科学进展》(2026)。DOI: 10.1126/sciadv.aeb3503。
期刊信息：《科学进展》
关键医学概念
骨肉瘤
临床类别
肿瘤学
临床药理学
提供方：圣裘德儿童研究医院
幕后团队
Lisa Lock
艺术史学士，物质文化硕士。前博物馆编辑、急救医疗员和器官移植协调员。自2021年起为Science X编辑。
Robert Egan
数学生物学学士，创意写作硕士。阅历丰富，对科学和语言有独特见解。
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