一种新的人工智能（AI）工具提供了关于疾病相关蛋白质如何错误折叠成有害结构的关键见解，这是理解阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的重要一步。
这项研究由昌平实验室的陈明辰和莱斯大学的彼得·沃林斯领导，介绍了一种名为RibbonFold的新计算方法，该方法旨在预测淀粉样蛋白——在患有神经退行性疾病的个体大脑中积累的长而扭曲的蛋白质纤维。研究结果于4月15日发表在《美国国家科学院院刊》上。
不同于现有的专注于正常功能蛋白质的工具，RibbonFold专门开发用于模拟错误折叠蛋白质形成的多样和不规则形状。
“我们展示了如何通过结合对淀粉样纤维能量景观的物理理解来约束AI折叠代码，以预测其结构，”理论生物物理学中心主任、D.R. Bullard-Welch基金会科学教授沃林斯说。“RibbonFold在预测这种特殊领域的结构方面优于其他基于AI的预测工具，如AlphaFold，后者仅训练用于预测正确折叠的球状蛋白质结构。”
超越黄金标准
RibbonFold建立在最近的AI驱动蛋白质结构预测进展的基础上。与AlphaFold2或AlphaFold3等工具不同，这些工具仅训练用于良好行为的球状蛋白质，RibbonFold包括适合捕捉淀粉样纤维带状特征的约束。研究人员使用现有的淀粉样纤维结构数据训练了该模型，然后针对故意排除在训练之外的其他已知纤维结构进行了验证。
他们的结果显示，RibbonFold在这种特殊领域中优于现有的AI工具，并揭示了之前被忽视的淀粉样蛋白如何在体内形成和演变的细微差别。重要的是，它表明纤维可能开始时是一种结构形式，但随着时间的推移可能会转变为更不易溶解的构型，从而导致疾病进展。
这项研究由昌平实验室的陈明辰和莱斯大学的彼得·沃林斯领导，介绍了RibbonFold，这是一种能够预测淀粉样蛋白结构的新计算方法。图片来源：Jeff Fitlow/莱斯大学
“错误折叠的蛋白质可以采取许多不同的结构，”沃林斯说。“我们的方法表明，稳定的多态体最终会通过比其他形式更不易溶解而胜出，这解释了症状的晚发。这个想法可能会改变研究人员对待神经退行性疾病治疗的方式。”
药物开发及其他领域的新前沿
RibbonFold在预测淀粉样多态体方面的成功可能标志着科学家如何应对神经退行性疾病的一个转折点。
提供了一种可扩展且准确的方法来分析有害蛋白质聚集物的结构，RibbonFold为药物开发开辟了新的可能性。制药研究人员现在可以更精确地设计药物，使其结合到最与疾病相关的纤维结构上。
“这项工作不仅解释了一个长期存在的问题，还为我们提供了系统研究和干预生命中最具破坏性的过程的工具，”该研究的共同通讯作者陈明辰说。
除了医学领域外，这些发现还为蛋白质自组装提供了见解，这可能影响合成生物材料。此外，该研究解决了结构生物学中的一个关键谜题：为什么相同的蛋白质可以折叠成多种致病形式。
“高效预测淀粉样多态体的能力可能会指导未来防止有害蛋白质聚集的突破，这是解决世界上最紧迫的神经退行性挑战的关键步骤，”沃林斯说。
参考文献：“使用AI生成淀粉样纤维的多态体景观：RibbonFold” 作者：郭良跃、于启林、王迪、吴小宇、彼得·G·沃林斯和陈明辰，2025年4月15日，《美国国家科学院院刊》。
DOI: 10.1073/pnas.2501321122
这项研究的其他作者包括共同第一作者郭良跃和于启林以及昌平实验室的王迪和吴小宇。该研究得到了国家科学基金会、韦尔奇基金会和昌平实验室的支持。
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