AI模型探索460亿种化合物应对抗生素耐药性问题
麦克马斯特大学研究人员开发了一种名为SyntheMol-RL的生成式AI模型，该模型能够探索多达460亿种可能化合物的广阔化学空间来设计新型抗生素。该AI模型代表了快速药物发现领域的重要进展，针对耐药细菌持续进化所带来的新型抗菌药物迫切需求提供了解决方案。该模型基于约15万个分子"构建模块"和50种化学合成反应，能够生成结构新颖的抗生素候选物，其探索范围远超传统实验室测试的可行性——在实验室中，即使是大规模筛选，最多也只能测试约100万个分子。
迈克尔·G·德格罗特传染病研究所Jon Stokes助理教授解释道，他所在的实验室开发了这一新模型。Stokes表示："在实验室中，我们可以使用一组较小的化学片段来构建化合物，这些片段可以像分子乐高积木一样拼接在一起。SyntheMol-RL以比人类更快的速度以不同方式配置这些片段，创造出新的、更大的化学化合物，根据其知识，这些化合物应该具有抗菌特性。"这种方法标志着药物发现运作方式的根本转变，从寻找可行化合物转向主动设计和优化化合物。
生成式AI模型解决临床可行性关键挑战
虽然生成式AI在设计新型抗生素候选物方面已显示出越来越高的有效性，但决定临床可行性的关键特性仍难以在不进行广泛且昂贵的实验室测试的情况下评估。SyntheMol的早期版本仅设计具有抗菌活性的分子，而不考虑溶解度、毒性及代谢等其他关键特性。Stokes解释道："如果你在实验室中找到一种具有抗菌特性的新化学物质，但如果它不能在体内溶解、对人类细胞有毒或完成工作后无法代谢排出，那么这些发现就毫无意义。漂白剂具有抗菌性——火也是。但它们显然不符合其他这些条件。好的药物候选物必须满足几个不同标准，否则它们永远不会成为真正的药物。"
在过去两年中，Stokes团队与斯坦福大学合作，改进了该模型，使其仅生成在实验室中易于开发且可能在体内具有水溶性的抗菌化合物。Stokes实验室的研究生、该新模型的主要开发者Gary Liu指出，抗菌化合物和水溶性化合物之间存在显著冲突。通过将溶解度直接构建到生成过程中，该模型现在能够高效设计具有更大临床前景的新型药物候选物。
新型抗生素synthecin对抗耐药感染展现潜力
在一项发表于4月23日并被选为《分子系统生物学》6月刊封面的研究中，麦克马斯特大学研究人员通过要求该增强型AI模型生成可治疗金黄色葡萄球菌（俗称"葡萄球菌感染"）引起的感染的水溶性抗生素，对模型进行了测试。从79种模型提出的抗菌剂中，研究团队确定了一种特别有趣的化合物——一种新型水溶性化合物，似乎可能对S. aureus具有抗生素活性。
这种计算机设计的药物候选物被命名为synthecin，在实验室中被配制成外用乳膏，并在小鼠模型中对原本耐药的伤口感染进行了测试。Stokes实验室负责研究湿实验部分的研究生Denise Catacutan表示："Synthecin在控制感染方面非常有效。它作为外用药物效果极佳，并且也显示出早期潜力，未来可能被应用于全身性治疗或进行优化。"
药物发现的未来影响超越抗生素领域
尽管该研究突显了synthecin对抗耐药细菌的潜力，但研究团队尚未发现该药物如何抑制细菌——这是确定其安全性并判断其最终能否进入临床应用的关键步骤。Stokes的团队目前正在积极进行这些关键的"作用机制"研究。无论这些研究结果如何，synthecin的发现验证了该AI模型能够快速生成高潜力药物候选物，从根本上改变了药物发现的负担。
这种转变不仅对抗生素发现具有重要意义，对生物化学所有领域都有影响。作为马尼克·E·赫辛克生物医学创新与创业学院的教师，Stokes指出，虽然他们使用该模型设计新抗生素，但它的能力远不止于此。"我们使用该模型来设计新抗生素，但它能做的事情远不止这些，"Stokes说。"我们将其设计为疾病无关的模型，这意味着它同样可以为糖尿病、癌症或其他适应症生成新型药物候选物。"同时具备多种所需特性的化学化合物的设计能力，可以加速各种治疗领域治疗方法的开发，解决传统药物发现过程缓慢且成本高昂的问题。
Stokes的实验室继续改进SyntheMol，预计更强大的版本将于今年晚些时候推出。
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