（从左至右）新加坡国立大学合成生物学临床与技术创新中心(SynCTI)的Jonathan Lee副教授、Matthew Chang教授和Nikhil Aggarwal博士成功将一种天然存在的有益肠道细菌改造成可编程的"活体药物"，用于治疗肝性脑病——一种与肝衰竭相关的严重脑功能障碍。
当肝脏功能衰竭时，本应从血液中过滤掉的毒素（如氨）会积聚并到达大脑。其结果是肝性脑病(HE)，这是一种肝脏疾病的毁灭性神经并发症，可导致焦虑、混乱、记忆丧失，在严重情况下甚至导致昏迷。HE是肝硬化的常见终末期表现，导致频繁住院，给全球患者和医疗系统带来沉重负担。
目前的治疗方法仅提供部分缓解。两种主要疗法——乳果糖和抗生素利福昔明——主要通过减少肠道中的氨产生来发挥作用，但它们都不能纠正驱动疾病的全部代谢紊乱。患者仍然容易复发，而利福昔明还带有破坏肠道自然微生物组的风险。需要一种根本不同的方法——一种能够同时解决多个疾病驱动因素的方法。
由新加坡国立大学合成生物学临床与技术创新中心(SynCTI)的Matthew Chang教授领导的研究团队最近在这方面取得了重大突破。
这些研究人员还来自新加坡国立大学杨潞龄医学院，他们改造了一种天然存在的有益肠道细菌菌株，使其能够作为可编程治疗剂发挥作用，恢复肠道、肝脏和大脑之间的代谢平衡。这项研究于2026年4月24日发表在科学期刊《细胞》上。
多管齐下对抗疾病的细菌重编程
研究人员将植物乳杆菌WCFS1（一种特征明确的共生细菌）重新设计成两种互补的治疗菌株。第一种菌株从肠道吸收过量氨并将其转化为支链氨基酸(BCAAs)，这是HE患者体内耗尽的重要营养物质。第二种菌株在L-谷氨酰胺能在肠道中转化为更多氨之前将其分解，切断了毒素的一个关键来源。
针对HE使用这两种菌株的混合疗法进行的实验室研究表明，这种组合可将循环氨减少高达10倍，并将脑氨水平降至与健康条件相当的水平。关键代谢失衡——包括BCAAs耗竭和L-谷氨酰胺升高——得到了恢复，同时焦虑样症状和认知功能也出现了明显改善。
Chang教授解释说："我们发现，经过工程改造的肠道细菌可以同时去除有毒氨、恢复必需营养物质并改善与大脑相关的结局。这直接解决了当前治疗的一个主要局限，即这些治疗通常只针对单一根本原因，而不是全部代谢驱动因素。"
相比一线抗生素的独特优势
与利福昔明相比，经过工程改造的细菌混合物在焦虑和短期记忆方面实现了更显著的改善。此外，神经信号正常化，神经炎症减少，表明肠道代谢校正可以对中枢神经系统产生益处。
经过工程改造的菌株还保留了肠道微生物组的自然多样性，这是相对于利福昔明的一个显著优势，因为后者显著降低了微生物丰富度。在长期安全性研究中，这些细菌耐受性良好，没有表现出系统毒性迹象，并在最后一剂后的72小时内被清除。
新一代"活体药物"的平台
该团队的研究结果指向了一个多功能平台，Chang教授将其称为新一代精准治疗。由于细菌菌株是模块化的——每种都被设计用于执行特定的代谢任务——它们可以被调整以针对其他涉及肠-肝-脑轴的疾病，包括尿素循环缺陷和其他高氨血症疾病。
Chang教授表示："我们的研究表明，开发了一种多功能、可编程的微生物疗法，能够在体内同时协调几种治疗行动。与利福昔明等标准治疗不同，后者广泛抑制肠道细菌，我们的方法使用活体生物治疗剂精确重编程代谢，同时保留自然肠道生态系统。"
已提交专利申请，以支持该技术向临床应用的转化。该团队的下一步包括评估工程菌株的长期性能，并将该平台扩展到针对其他与代谢失衡相关的疾病。
Chang教授补充道："我们的长期目标是将这项工作转化为临床应用，并开发一类新的可编程微生物疗法。这些发现为实现这一愿景奠定了坚实基础。"
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