《工程》杂志发表的一项新研究框架为从中药（CHMs）中进行创新药物发现提供了结构化、高效率的方法，解决了将天然产物转化为获批药物的长期挑战。中药长期以来一直是传统中医（TCM）的基础，并已产生青蒿素、麻黄碱、双环醇、小檗碱和dl-3-n-丁基苯酞等标志性药物。然而，在过去四十年中，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新药中，仅有23.5%来自植物药、天然产物或其衍生物。这一差距源于中药复杂的化学成分、尚未完全了解的体内多组分化合物药代动力学以及多靶点机制，这些因素造成了治疗上的"黑箱"效应，阻碍了现代药物开发。随着人工智能（AI）和三维（3D）靶点结构分析技术的进步，基于靶点的药物发现（TDD）已成为主流，但这种以靶点为中心的模型对传统中医资源不利，因为其中的活性成分和分子靶点通常尚未明确。
该研究介绍了表型-靶点耦合药物筛选（PTDS），这是一种结合表型药物发现（PDD）和TDD的综合策略。表型筛选通过识别基于功能变化而非预定义靶点的候选物，推动了大多数FDA批准的同类首创药物的获批，并自2011年以来重新兴起。PTDS框架从分子和细胞水平到组织和整个生物体进行分层表型筛选，以定位活性化合物并揭示机制线索，这些线索随后支持靶点识别和TDD驱动的药物再发现。通过靶点解卷积确定的化合物通过多层次表型测定进一步验证，提高了TDD成功率。
先进技术使PTDS能够高通量实施。纵向多组学整合和动态网络生物标志物算法支持多维失调分子网络的映射，而AI驱动的药物-靶点相互作用（DTI）预测则评估网络校正潜力。高分辨率质谱代谢组学和AI允许对目标器官中的中药成分进行全面分析，空间分辨质谱成像可直观显示活性成分在组织中的分布。AI增强的细胞绘画技术量化亚细胞表型反应，捕捉线粒体动力学、内质网应激和DNA损伤，为未知靶点的中药候选物提供机制解释支持。包括类器官和器官芯片在内的3D微生理模型复制组织和器官功能，生成可靠的临床前数据，多器官互联系统推进了体外ADMET评估。在表型筛选后，使用亲和色谱和亲和质谱方法识别关键靶点，支持对中药化合物库进行进一步的高通量虚拟筛选。
研究人员指出，PTDS仍面临多模态数据整合、AI可解释性限制、类器官模型中血管化不足以及缺乏动态时空数据对齐等挑战。即便如此，PTDS框架提供了一条资源高效的管道，缩小了候选范围，阐明了中药疗效的化合物基础，并支持机制和靶点研究。通过整合表型和以靶点为中心的方法，这一策略提高了中药衍生药物候选物的识别率，降低了临床前和临床开发中的失败风险，为天然产物药物发现建立了实用的新范式。
论文《表型-靶点耦合药物筛选：中药创新药物发现的高效率框架》由周伟（Wei Zhou）、高越（Yue Gao）撰写。
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