DeepMind的AlphaFold背后的理念，在该技术首次亮相仅几年后，便为其发明者赢得了诺贝尔化学奖。然而，该公司在2024年初做出的一项决定，突显了药物发现等领域的研究人员如何看待该工具的重要性——该决定催生了基于相同原理的多个仿制工具。
DeepMind决定限制AlphaFold第三版的访问，禁止将公开可用的软件版本用于药物发现。开发团队为《自然》杂志撰写的描述新版软件内部行为的论文，未能包含源代码。这与之前的版本不同。
AlphaFold3发布几天后，1500名科学家签署了一封公开信，批评该公司的行为。这封信呼吁开放科学，并呼吁提供能够实现更高水平实验室间协作的工具。他们的愿望已经实现，尽管只是部分归功于DeepMind。
这家Alphabet子公司随后以知识共享许可协议发布了部分源代码，并对其使用进行了限制。其他团队迅速采取行动，清除了DeepMind对AlphaFold3的限制给他们的工作带来的障碍，以理解蛋白质如何与药物和其他物质相互作用。
蛋白质是身体的主要工作组分。它们执行许多任务，包括将食物分解成燃料，供同样由蛋白质构成的肌肉运动。然而，癌症和病毒会利用它们。病毒劫持它们以进行复制。当细胞内部信号出现故障，导致细胞失控生长时，就会发生癌症。阻断这些被利用的蛋白质中的一种或多种，可以阻止病毒复制；或者在癌症的情况下，触发细胞的自毁机制信号。这种靶向失活或抑制，是许多通过漫长药物开发管道的药物的关键作用机制。
药物化学家寻找能够精确嵌入目标蛋白质活性位点并阻断其正常作用的分子。最重要的谜题之一是活性位点的外观。这有助于确定配体（药物分子的活性部分）应该具有的匹配形状。AlphaFold等工具正在帮助加速这一过程。
蛋白质是极其复杂的结构。长链氨基酸可以折叠成复杂的结构，每一种结构都经过无数年的进化以适应一项任务。使用基于物理原理的传统工具来模拟这一过程被证明是困难的，但机器学习使得利用现有结构中（收集在公共蛋白质数据库中）的信息以及生物进化线索成为可能。
自AlphaFold诞生以来，其内部的Evoformer模块就比较了不同物种中序列不同但结构大致相似的蛋白质。相似氨基酸序列之间的细微形状差异，为AI模型提供了关于数据库中未包含的蛋白质将如何折叠的线索。
AlphaFold3做了两项进一步改进。一是采用了一种支撑许多现在广泛使用的图像和视频生成器的技术。相同的去噪算法将Evoformer生成的粗粒度结构转化为目标蛋白质的更精确表征。AlphaFold3还采用了其他蛋白质建模实验中的另一项创新。这特别有助于药物发现。
各种工具已经承担了将候选药物与蛋白质结构进行“对接”的任务。但大多数没有考虑蛋白质为容纳配体而改变形状的多种方式。AlphaFold3通过在一个称为共折叠的过程中同时预测两者来处理这一问题，这已被证明比基于AI的对接工具（包括麻省理工学院开发的DiffDock）更准确。
麻省理工学院博士后研究员Gabriele Corso说：“DiffDock被许多制药公司、生物技术公司采用，这让我们既了解了这项任务的重要性，也了解了其中一些模型的使用方式。”
由于AlphaFold3的限制收紧，该团队认识到他们需要控制蛋白质结构预测，以便在共折叠方面进行进一步工作。五个月后，他们发布了一个能够执行该任务的模型，命名为Boltz-1，并作为开源软件。其他团队也开始了类似的项目，导致开源和专有工具激增。在去年10月底的一周内，包括麻省理工学院Boltz团队在内的三个团队推出了不同的AI变体，用于生成蛋白质复合物的结构。但它们在蛋白质和配体的不熟悉组合上表现大致相似。
如果模型能够泛化原子级相互作用，而不是记住它们看到的形状，那么新组合的准确性应该会很好。为了检验这一假设，博士生Peter Škrinjar与瑞士巴塞尔大学的同事一起开发了一个名为Runs N’ Poses的基准测试。现有AI模型的结果类似于单蛋白质的AlphaFold之前的情况：当这些模型试图预测训练集中未包含的结构时，准确率急剧下降。这包括目标蛋白质在数据库中已有充分代表性但配体分子没有的情况。由于小分子的多样性远高于生物学中的蛋白质，这个问题更加严重。
问题在于什么会导致泛化方面的突破。短期内，大多数团队遵循的解决方案是寻找更多数据。在2025年10月发布其OpenFold3模型预览版后，开放分子软件基金会表示，计划通过两项举措大幅增加训练集的大小。
一项是与英国牛津附近的Diamond Light Source实验室的合作。OpenBind是英国政府于2025年底启动的“人工智能科学计划”资助的项目之一，是加快为蛋白质数据库生产实验结构的几次尝试之一。与电子显微镜一起，Diamond进行的X射线晶体学已被证明是蛋白质结构的有价值来源。直到最近，这些测量还需要艰苦的手工劳动。但自动化（部分由机器学习辅助）将加速新结构模型的产生。
在未来五年内，该团队的目标是创建超过50万个单独的蛋白质-配体结构。这将构建一个数据集，该团队预计将比过去50年收集的任何数据大20倍。
第二项工作将利用制药公司私人档案中的数据，并利用联邦学习来实现。专业提供商Apheris正在构建一个系统，将在这些公司自己的机器上运行训练软件，这样它们就不需要向外界暴露任何专有数据。
另一个数据来源可以来自使用配体和最接近它们的蛋白质部分的物理模型的模拟。Genesis Molecular AI使用从这些模拟中编译的公共数据集来增强其Pearl模型学习的数据，该模型与OpenFold3在同一天发布。据首席AI官Aleksandra Faust称，使用合成数据使Genesis能够分析数据缩放对性能的影响。
Faust说：“我们是第一个为共折叠提供合成数据缩放定律明确证据的团队。” 随着更多合成数据被输入到训练过程的连续迭代中，训练集中保留的结构上的成功率提高了。在他们的模型预测上运行Runs N’Poses的结果显示，当与训练数据的相似度低于40%时，准确率急剧下降，尽管合成数据似乎提高了目标范围内的性能。
Faust补充说：“我们的发现与机器人和大型语言模型领域的先前工作一致，这表明合成数据必须多样化，并保持与原始训练数据足够的分布距离。”
评估增加真实世界数据影响的一个机会来自Boltz-2，该模型由麻省理工学院与制药公司Recursion共同开发。该模型于2025年夏季发布，受益于蛋白质数据库中比其前身多出25,000个结构。但根据Škrinjar的说法，它并没有看到泛化能力的显著提高。
Škrinjar说：“更多的实验数据和更好的目标类别平衡可能有助于提高性能。但我相信主要瓶颈仍然是架构性的。共折叠方法尚未捕捉到蛋白质-配体结合的更深层几何和物理原理。”
主要的缺陷是，仅仅形状在确定候选药物与其靶点结合的程度方面是有限的。分子中原子的种类直接影响分子周围电子云的局部密度。例如，氧原子从附近的其他原子中拉出电子。氧原子获得一个小的净负电荷，而相邻原子变得略微正电。如果一个分子能够与蛋白质表面上的兼容电子受体和供体对齐，结合能就会增加到几乎不可能脱离的程度。这种相互作用的强度表明该分子很可能作为一种抑制剂很好地发挥作用。
一些模型已经添加了其中一些归纳偏置以提高预测质量。根据Škrinjar的说法，使用Boltz-1变体的结果显示了引入预测后基于物理的建模的好处。然而，物理模块的添加似乎并没有提高AI对以前未见过的目标的泛化能力。该模块需要一个相对较好的初始姿态。目前，它们无法纠正扩散引擎犯下的重大错误。
进一步的改进可能来自将更多的物理相互作用纳入预测引擎。在AlphaFold范式之外工作的研究小组使用了图神经网络和类似结构，试图更直接地将基于物理的相互作用纳入模型。这些模型在模拟蛋白质和配体随环境变化而经历的形状和构象变化方面更好。但是，当涉及到预测蛋白质的更大尺度结构时，这些模型面临着与AlphaFold之前工具相同的问题。
在实践中，药物发现的研究人员可能会选择使用扩散模型来构建初始结构，然后转向物理导向的模型，因为他们专注于蛋白质-配体相互作用的细节。整合可能具有挑战性，但构建在类似AlphaFold引擎中的混合架构可能会成为通往更精简、更准确的药物发现方法的道路。
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