摘要
引言部分：认知障碍是指在一个或多个认知领域中认知功能受损，超出个体教育水平的正常预期。然而，它对全球糖尿病患者造成了严重的健康和经济负担，而在埃塞俄比亚进行的相关研究规模不够大。本研究旨在评估埃塞俄比亚阿姆哈拉民族区域州转诊医院成人糖尿病患者的认知障碍患病率及其相关因素。
方法部分：本研究于2022年5月1日至6月10日在阿姆哈拉民族区域州的转诊医院进行了一项多中心机构横断面研究，共有415名研究参与者。采用简单和系统随机抽样技术选择样本。使用预测试的结构化问卷进行数据收集。通过标准化简易精神状态检查(MMSE)工具评估认知障碍。分别使用Epi data 4.6和STATA (14.0)进行数据录入和分析。采用双变量和多变量逻辑回归、比值比以及p值≤0.05时的95%置信区间(CI)来确定显著相关的变量。
结果部分：成人糖尿病患者认知障碍的发生率为46.27%，95% CI (41.5%, 51.1%)。无正式教育(AOR = 4.81, 95% CI:1.54, 15)、60岁以上高龄(AOR = 3.91, 95% CI:1.6, 7.9)、当前饮酒(AOR = 2.64, 95% CI: 1.13, 6.18)、体育活动(AOR = 0.44, 95% CI:0.22, 0.89)、空腹血糖(FBS) > 130 mg/dl (AOR = 4.69, 95% CI: 2.61, 8.41)、低血糖发作(AOR = 2.87, 95% CI: 1.62, 5.06)、胰岛素治疗(AOR = 3.76, 95% CI: 1.94, 7.27)以及身体质量指数(BMI) ≥ 30 kg/m² (AOR = 3.3, 95% CI:1.03, 10.56)是与认知障碍显著相关的变量。
结论与建议部分：近半数研究参与者存在认知障碍。无正式教育、60岁以上高龄、当前饮酒、体育活动、空腹血糖>130 mg/dl、低血糖发作、胰岛素治疗以及BMI≥30 kg/m²与认知障碍显著相关。建议医疗保健提供者在随访期间定期筛查糖尿病患者，并经常关注认知障碍和高风险群体。
引言
认知障碍是指在一个或多个认知领域中认知功能受损，超出个体教育水平的正常预期。它是一个严重的全球性问题。1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)都与认知功能多个领域的表现下降相关。糖尿病(DM)是一种日益增长的代谢性疾病，会导致包括神经系统在内的多个系统受损。
全球T2DM患者中认知障碍的患病率估计为45%。美国、韩国、中国和印度的DM患者认知障碍患病率分别为22.2%、43.5%、63.33%和48%。在非洲，尼日利亚、埃及和埃塞俄比亚的研究分别报告了33.4%、56.8%和53.3%的DM患者认知障碍患病率。大多数认知障碍患者会发展为阿尔茨海默病，这会降低心理运动速度、执行功能以及语言和记忆处理速度。
社会人口学特征，如性别、年龄、教育水平、职业和月收入，是影响DM患者认知障碍的强有力因素。行为因素，如吸烟和大量饮酒，会增加糖尿病患者认知障碍的患病率。一些研究表明，高血压(HTN)、高血糖、肥胖和高胰岛素血症是DM患者认知障碍的决定因素。慢性肾衰竭和心力衰竭也是认知能力下降的新独立风险因素。低血压和低血糖也与认知障碍相关。
认知障碍令人担忧，因为它会导致残疾并增加医疗成本。它还会导致对饮食、运动和糖尿病药物的不依从性。然而，尽管已尝试使用乙酰胆碱酯酶补充等治疗方案，但尚未研究出治愈性治疗方法。
尽管DM患者的认知障碍是一个公共卫生问题，但在埃塞俄比亚进行的研究规模不够大。尽管社会人口学、社会经济和生活方式因素会随时间动态变化，显著影响DM患者的认知能力下降，但埃塞俄比亚尚未进行最新研究。认知状态受教育水平显著影响；在大多数研究中，包括埃塞俄比亚的研究，将文盲的教育水平归类为低于8年级。吉马地区的吸烟和饮酒患病率分别为11.2%和43.4%，而阿姆哈拉地区的吸烟和饮酒患病率分别为9.3%和61.6%。影响DM患者认知状态的吸烟和饮酒在这些人群中存在差异。总体而言，关于DM患者认知障碍的信息尚未得到充分解决，特别是在埃塞俄比亚。
早期和常规检测DM患者的认知障碍并提供可能的干预措施，如健康教育和特殊的血糖控制随访，有助于减轻与DM相关的认知障碍。因此，本研究旨在评估阿姆哈拉民族区域州转诊医院成人DM患者的认知障碍及其相关因素，以填补这一空白，并为医疗机构和其他利益相关者提供有关糖尿病患者认知障碍的信息，这将有助于制定减少糖尿病患者认知障碍发生率的计划。将这些知识纳入健康教育和培训计划将有助于提高社区和医疗专业人员的意识，从而减轻糖尿病患者认知障碍的负担。通过修订其局限性，本研究也将为未来研究提供基线。
材料与方法
研究区域和时期
本研究于2022年5月1日至6月10日在阿姆哈拉地区的选定转诊医院进行了一项基于机构的横断面研究。阿姆哈拉地区位于埃塞俄比亚北部，首府巴希尔达尔，距亚的斯亚贝巴564公里。该地区占该国人口的25.9%。该地区有八家转诊医院：贡德尔综合专科转诊医院、费勒格·希沃特专科转诊医院、提贝贝·吉翁专科转诊医院、德布雷·马科斯专科转诊医院、德瑟转诊医院、德布雷·伯汉转诊医院和沃尔迪亚转诊医院。这些医院为超过3090万人提供全面的住院护理和支持服务。其中，德布雷·马科斯、德布雷·伯汉和德布雷·塔博尔转诊医院是实际随机选择的研究地点。德布雷·马科斯转诊医院位于德布雷·马科斯镇，距巴希尔达尔256公里，距亚的斯亚贝巴299公里。德布雷·伯汉转诊医院位于德布雷·伯汉镇，距巴希尔达尔518公里，距亚的斯亚贝巴130公里。德布雷·塔博尔转诊医院位于德布雷·塔博尔镇，距亚的斯亚贝巴667公里，距巴希尔达尔102公里。
人群和资格标准
源人群是在阿姆哈拉民族区域州转诊医院进行慢性随访的所有成人糖尿病患者。研究人群是在数据收集期间遇到并注册在德布雷·马科斯转诊医院、德布雷·伯汉转诊医院和德布雷·塔博尔转诊医院慢性随访诊所的所有成人糖尿病患者。所有在慢性随访中年龄>18岁的成人糖尿病患者均纳入研究。病情严重、永久性听力丧失、新诊断为DM且随访时间少于三个月的患者被排除在研究之外。
样本量确定和抽样程序
通过使用单一群体比例公式确定样本量，考虑T2DM患者认知障碍患病率为53.3%（在吉马大学专科医院），假设95%置信区间和5%误差范围(d = 0.05)。然后，考虑到10%的应急率，最终样本量为422。本研究首先通过抽签方法随机选择前三家转诊医院（德布雷·塔博尔、德布雷·伯汉和德布雷·马科斯转诊医院），并根据比例分配的数字确定每家医院的抽样单位。根据两个月的报告，阿姆哈拉地区三家选定的转诊医院有2672名DM患者在随访中。使用系统随机抽样技术从每家转诊医院获取个体样本。每个的kth间隔通过将总人口数除以总样本量确定，即K = N/n：(672/422 = 6.33 ~ 6)。然后，使用抽签方法从1到6中随机选择数字2作为起始数。从随访中每隔6个间隔选择下一个参与者。
操作定义
认知障碍：文盲组简易精神状态检查(MMSE)评分≤21；8年级及以下、9-12年级以及大学及以上分别为≤22、≤24和≤26。
对于9-12年级及以上教育程度，MMSE评分为20-24和20-26的参与者分别有轻度认知障碍，10-19和0-9分别为中度和重度认知障碍。8年级及以下和无正式教育者的MMSE评分分别为18-22和18-21表明轻度认知障碍，8-17和0-7分别表明中度和重度认知障碍。
身体活动：世界卫生组织推荐的每周身体活动是每周至少进行150分钟的中等强度身体活动或75分钟的高强度身体活动。
低血糖发作：通过询问患者是否经历过晕厥、出汗、头晕或眩晕、视力模糊等低血糖症状来评估。
数据收集程序和工具
使用结构化访谈问卷收集数据，包括社会人口学、行为和临床变量，以及血压(BP)和身体质量指数(BMI)的物理测量，这些数据改编自文献。问卷在阿姆哈拉地区东戈贾姆区谢加瓦·莫塔综合医院进行了预测试，该医院的参与者具有与主要研究区域参与者相似的社会人口学特征。结构化问卷由语言专家翻译成当地阿姆哈拉语，并回译成英语。
认知状态测量
使用MMSE工具筛查参与者的认知状态，该工具已在埃塞俄比亚得到验证，是一个包含19个问题的完全结构化量表，总分为30分。根据参与者的教育水平测试其认知状态。他们被分为七类：地点定向（州、国家、城镇、医院和楼层）、时间定向（年、季节、月、日和日期）、登记（立即重复三个单词）、注意力和集中力（从100开始连续减7，或拼写单词WORLD的倒序）、回忆（回忆之前的三个单词）、语言（命名两个项目、重复一个短语、大声朗读和理解句子、写一个句子以及遵循三步指令）以及视觉构造（复制设计）。它广泛用于临床和研究环境，是一种快速简便的测量方法，评估七个认知功能领域，并已被证明具有良好的重测信度和可接受的敏感性和特异性，可用于检测轻度至中度痴呆阶段。
使用标准天平测量研究参与者的体重，使用标准身高测量仪器测量身高。BMI计算为BMI = 体重(kg)/(身高(m))²。
使用血压计在坐姿下测量左臂的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，要求患者在至少休息10分钟后避免穿紧身衣物。
慢性肾衰竭、心力衰竭、视网膜病变、DM类型和相关数据从患者病历中提取。数据收集期间的空腹血糖(FBS)也从患者病历中获取。
数据质量管理
在Shegaw Motta综合医院对22名参与者（样本量的5%）进行了问卷预测试，该医院具有与研究区域相似的社会人口学特征，时间在数据收集开始前5天。主要研究者在每家医院为一名随机选择的护士作为数据收集员和一名卫生官员作为监督员提供了一天的基本培训，内容涉及数据收集程序和问卷本身，主要研究者和监督员监督了研究。问卷检查了完整性和准确性。
研究变量
因变量
认知障碍（是，否）。
自变量
社会人口学特征（年龄、性别、教育水平、职业和月收入）；行为因素（吸烟、饮酒、身体活动）；临床因素（高血压、糖尿病持续时间、血糖水平、抗糖尿病和抗高血压药物、慢性肾衰竭、视网膜病变和心力衰竭）；以及物理测量（SBP和DBP，以及BMI）。
数据分析程序
收集的数据检查完整性，输入Epi data 4.6，并导出到STATA 14.0版本进行分析。使用粗略和调整后的比值比来测量自变量与认知障碍之间的关联，卡方检验用于分类自变量以检查假设。结果使用频率表和图表呈现。在检查正态性后，使用平均值和标准差表示正态分布的数值数据，使用中位数和四分位距(IQR)表示非对称数值数据以呈现描述性统计。该模型具有良好的拟合度，经Hosmer-Lemeshow检验验证，p值为0.6。通过变量膨胀因子(VIF)检查无多重共线性，STATA输出的多变量分析中无遗漏变量。使用多变量和双变量逻辑回归模型来测量自变量与因变量之间的关联。在双变量逻辑回归分析中p值≤0.25的变量被选入多变量逻辑回归分析。通过多变量逻辑回归分析p值<0.05的变量被宣布与认知障碍具有统计学显著性。
结果
研究参与者的人口统计学特征
共有415名患者参与了本研究，回应率为98.34%。受访者的年龄范围从18岁到83岁，中位年龄为50岁，IQR为25岁；218名(52.5%)为男性，278名(67%)为城市居民，116名(28%)教育程度达到8年级，177名(42.7%)月收入为2500埃塞俄比亚比尔或更少。
行为特征
在415名受访者中，394名(94.9%)从未吸过烟，204名(49.2%)饮酒，290名(69.9%)身体活跃。
临床特征
DM患者的平均随访时间为6年（范围，6±5年）。FBS范围从50到480 mg/dl，中位数为136 mg/dL，IQR为100 mg/dl。在总研究参与者中，超过一半(54%)的患者血糖控制不佳（FBS>130 mg/dl），201名(48.5%)在采访期间随访时间为五年，211名(50.8%)使用胰岛素，219名(52.8%)有低血糖发作，133名(32%)合并高血压，223名(53.7%)BMI为18.5 kg/m²−24.9 kg/m²。
认知障碍的患病率
研究参与者的平均MMSE评分为22.16±3.8，范围从9到30。DM患者中认知障碍的发生率为46.27%，95%置信区间(CI)(41.5-51.1%)。
与认知障碍相关的因素
在双变量逻辑回归分析中，性别、年龄、居住地、教育水平、月收入、职业、饮酒、身体活动、FBS、DM类型、DM持续时间、DM药物类型、高血压、肾衰竭、SBP和BMI显著(P≤0.25)。
在多变量逻辑回归分析中，60岁以上高龄、无正式教育的教育状况、当前饮酒、身体活动、FBS(>130 mg/dl)、胰岛素治疗、低血糖发作和BMI≥30 kg/m²与认知障碍显著相关。
60岁以上糖尿病患者的认知障碍几率比45岁以下受访者高3.91倍(AOR = 3.91, 95% CI: 1.6, 7.9)。与受过高等教育的参与者相比，没有正式教育的研究参与者认知障碍的几率高4.81倍(AOR = 4.81, 95% CI: 1.54, 15)。
当前饮酒者的认知障碍几率比不饮酒者高2.64倍(AOR = 2.64, 95% CI: 1.13, 6.18)。身体活跃使认知障碍的几率降低了56%(AOR = 0.44, 95% CI: 0.22, 0.89)，与身体不活跃的个体相比。
FBS≥130 mg/dl的参与者认知障碍的几率比血糖控制良好(FBS = 80-130 mg/dl)的糖尿病患者高4.69倍(AOR = 4.69, 95% CI: 2.61, 8.41)。接受胰岛素的受访者比口服降糖药使用者的认知障碍几率高3.76倍(AOR = 3.76, 95%, CI 1.94, 7.27)。有低血糖发作的参与者比从未经历过低血糖发作的参与者认知障碍风险增加2.87倍(AOR = 2.87, 95% CI: 1.62, 5.06)。
讨论
本研究中，DM患者认知障碍的总体患病率为46.27%，95% CI(41.5-51.1%)，与中国44.6%、印度48%、韩国43%和埃塞俄比亚Tikur Anebessa专科医院45%的研究结果一致。
然而，它高于美国22.2%、韩国32.7%和尼日利亚33.4%的研究。这种差异可能是由于社会人口学特征、测试类型和评分系统的不同。本研究中成人DM患者的认知障碍患病率低于吉马53.3%、撒哈拉以南非洲88.5%、埃及56.8%、日本72.7%和中国63.33%的研究。这种差异可能是由于所使用的测试类型；他们将文盲组归类为教育程度达到8年级。本研究与埃塞俄比亚吉马研究之间的另一个可能原因可能是样本量较小。
本研究确定T1DM病例比例为35.9%，远超过T1DM全球估计的5-10%。T1DM患者也明显比T2DM患者年轻，这可能会混淆糖尿病类型与认知障碍之间的关联。这种差异可能是由于相对较小的样本量，且数据仅从转诊医院收集，可能缺乏普遍性。
没有正式教育的参与者比受过高等教育的参与者有更高的认知障碍几率，这得到了先前研究的支持。这种现象的可能原因可能是行为和生活方式因素的差异，受过高等教育的人比没有正式教育的人更多地参与糖尿病自我护理管理，以及较低的教育程度。高龄(>60岁)与认知障碍显著相关，这与其它研究的结果一致。可能的机制是，高龄组代谢控制不佳会加剧糖尿病相关并发症，改变急性精神功能。另一个可能的解释是，随着患者年龄的增长，脑萎缩、白质病变、脑容量减少、氧化应激、血管功能改变会降低精神功能，而DM会加剧高龄组的退行性变化，包括神经元细胞。
本研究显示，当前饮酒与认知障碍显著相关；先前在日本的研究也观察到类似趋势。DM导致神经元细胞死亡并减少记忆细胞形成，阻止神经元再生和记忆细胞形成，并诱导脑损伤，这可能是可能的原因。肥胖与认知障碍显著相关，先前的研究也报告了类似趋势。肥胖增加了血糖控制不佳的可能性，因为它增加了促进胰岛素抵抗的非酯化脂肪酸的分泌，如前所述，血糖控制不佳会导致认知能力下降。肥胖还会引发慢性炎症，阻碍神经发生，并通过损害血脑屏障完整性来破坏现有细胞，允许化学刺激物进入大脑，从而产生炎症细胞因子。另一个可能的解释是，DM患者高BMI会增加精神疲劳。然而，肥胖与认知障碍之间的关系仍不明确。在某些人群中，较高BMI与更好的认知表现相关。因此，这种复杂且依赖于背景的关联需要进一步调查。
本研究表明身体活动是一个保护因素，这得到了先前研究的支持。这种现象的可能解释是，进行身体活动会增加工作肌肉对葡萄糖的摄取，因为运动增加了流向肌肉的血流量，最终增加了胰岛素受体。
血糖控制不佳(空腹血糖>130)是与认知障碍相关的另一个重要因素。这表明糖尿病治疗可以改善认知功能。这一发现得到了先前研究的支持。这种关联可能是由于晚期糖基化终末产物(AGEs)的形成和氧化应激，以及高血糖对神经元细胞和神经血管的直接神经毒性作用。它还导致脑血管肌层基底膜增厚，最终导致脑血流量减少，使大脑理解整合信息的能力下降。高血糖导致纤连蛋白损伤，进而导致脑毛细血管增生，增加脑脊液屏障的通透性，可能是另一个可能的原因。本研究还显示胰岛素治疗与认知能力下降呈正相关。在埃塞俄比亚Tikur Anebessa医院和日本进行的研究中也观察到了类似趋势。这可能是由于胰岛素的直接影响，导致淀粉样蛋白沉积增加。接受胰岛素治疗的患者血糖水平高，可能是由于高血糖。胰岛素的低血糖作用导致大脑无法获得足够的能量，可能是另一个原因。低血糖发作是导致DM患者认知能力下降的一个重要因素，在包括印度在内的先前研究中也有报道。这可能是由于神经元死亡和大脑无法正常执行任务，这是由于大脑获得的能量不足造成的。
研究的优点和局限性
本研究的优点是在多中心环境中评估认知障碍的患病率及其相关因素，使其相对更具代表性。尽管有这一优点，本研究也有几个弱点。由于研究设计是横断面的，无法确定DM和认知障碍之间的因果关系。数据收集依赖于包含自我报告变量的问卷，这可能导致参与者提供期望的回应。本研究在转诊医院进行，可能不能完全代表一般糖尿病人群，特别是那些在农村或初级保健环境中管理的人群。本研究未包括神经影像技术或生物标志物分析，以直接评估认知障碍的潜在神经病理机制。此外，由于财务问题，仅使用MMSE筛查认知状态，尽管需要脑成像来准确诊断认知障碍。此外，缺乏对照组是另一个局限性。此外，T1DM的过度代表和各组之间的年龄差异应被视为可能影响这些发现普遍性的局限性。
结论和建议
糖尿病患者认知障碍的发生率接近需要公共卫生干预的一半。社会人口学特征，如高龄(>60岁)、血糖控制不佳和低血糖发作、胰岛素治疗、肥胖、当前饮酒与认知障碍呈正相关，而身体活动和较高的教育水平则是保护性因素。因此，建议医疗保健提供者常规筛查认知障碍，并经常随访认知障碍和高风险人群，如老年患者、胰岛素治疗患者以及DM随访超过10年的患者。还建议通过健康教育计划，向糖尿病患者提供有关DM可能导致认知障碍以及加剧认知障碍和血糖波动（如高血糖和低血糖）的各种因素的详细信息。建议糖尿病患者按时正确服药，避免饮酒，并每天进行体育锻炼。未来的研究人员应开展更高级的研究，以克服本研究的局限性。
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