药物研发流程既昂贵又漫长。在早期阶段确定高质量的"命中"化合物——即具有高效力、高选择性和有利代谢特性的化合物——对于降低成本和加速临床试验进程至关重要。近十年来，科学家们一直尝试利用机器学习使这一初步筛选过程更加高效。
计算机辅助药物设计用于计算筛选与靶标蛋白相互作用的化合物。然而，准确快速估计这些相互作用强度的能力仍然是一个挑战。
范德比尔特大学医学院基础科学学院药理学助理教授本杰明·P·布朗博士表示："机器学习有望弥合金标准物理学计算方法的精确性与更简单经验评分功能的速度之间的差距。"
遗憾的是，由于当前的机器学习策略在遇到训练过程中未接触过的化学结构时会不可预测地失败，其潜力迄今未能实现，这限制了它们在实际药物发现中的实用性。
布朗是《美国国家科学院院刊》上一篇题为《基于结构的蛋白质-配体亲和力排序的可泛化深度学习框架》论文的唯一作者，该论文解决了这一"泛化能力差距"问题。
在该论文中，他提出了一种聚焦策略：与其从蛋白质和药物分子的完整3D结构中学习，布朗建议采用一种任务特定的模型结构，该结构被有意限制为仅从它们相互作用区域的表示中学习，从而捕捉原子对之间的距离依赖性物理化学相互作用。
布朗表示："通过将模型限制在这种视角下，它被迫学习分子结合的可迁移规则，而非训练数据中存在的、无法泛化到新分子的结构捷径。"
布朗工作的一个关键方面是他开发的严格评估协议。他表示："我们安排训练和测试运行以模拟真实世界情况：如果明天发现了一个新的蛋白质家族，我们的模型能否为其做出有效预测？"
为此，他从训练集中排除了完整的蛋白质超家族及其所有相关化学数据，从而对模型的泛化能力进行了严格而实际的测试。
布朗的工作为该领域提供了几个关键见解：
- 针对特定任务的专业化架构为利用当今公开可用数据集构建可泛化模型提供了一条清晰的途径。通过设计具有特定"归纳偏置"的模型，强制其从分子相互作用的表示中学习，而非从原始化学结构中学习，可以更有效地实现泛化。
- 严格而实际的基准测试至关重要。论文的验证协议显示，在常规基准测试中表现良好的最新机器学习模型，在面对新型蛋白质家族时性能可能会大幅下降。这突显了该领域需要更严格的评估实践，以准确衡量实际应用价值。
- 目前相比标准评分功能的性能提升较为有限，但这项工作为一种不会不可预测失败的建模技术建立了清晰可靠的基线，这是构建可靠药物发现人工智能的重要一步。
作为蛋白质动力学人工智能中心的核心教师成员，布朗深知还有更多工作要做。他目前的项目仅专注于评分——根据化合物与靶标蛋白相互作用的强度对化合物进行评级——这只是基于结构的药物发现方程的一部分。
布朗表示："我的实验室主要关注分子模拟和计算机辅助药物设计中与可扩展性和泛化能力相关的建模挑战。希望很快我们能分享一些旨在推进这些原则的额外工作。"
目前，重大挑战依然存在，但布朗在构建基于结构的计算机辅助药物设计中更可靠的机器学习方法方面的工作，已经明确了前进的方向。
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