评述文章
外泌体：癌症检测与免疫治疗中的隐形信使
作者信息
Fahmida Sultana（硕士），Ajit Ghosh（博士）
核心亮点
- 外泌体通过介导免疫调节和肿瘤微环境通信促进癌症进展
- 外泌体生物标志物助力液体活检和非侵入性癌症检测
- 外泌体是癌症免疫治疗和个体化治疗的新型工具
摘要
癌症持续构成全球重大健康挑战，亟需在早期检测和治疗管理方面的创新方法。外泌体是由多种细胞类型分泌的纳米级胞外囊泡，通过转运分子货物在细胞间通信中发挥关键作用。它们既是癌症进展的重要推动者，又是癌症诊断的宝贵工具。肿瘤衍生外泌体可通过介导免疫抑制、药物抵抗和转移促进肿瘤生长，同时因其非侵入性特征成为液体活检的理想生物标志物，可用于癌症检测、预后评估和实时疾病监测。在免疫治疗领域，外泌体已成为基于外泌体的疫苗和靶向治疗的前沿工具，其直接向癌细胞或免疫细胞递送分子货物的能力为个性化治疗提供了新可能。本综述系统解析了外泌体在癌症生物学中的作用机制，强调其诊断潜力，并探讨了其在推进未来癌症免疫治疗策略中的革命性角色。
引言
癌症仍是全球主要死亡原因之一。国际癌症研究机构最新数据显示，2018年全球新增癌症病例1810万，死亡960万。尽管手术、放疗、化疗和靶向治疗广泛应用，但严重副作用、耐药性和长期健康问题仍亟待解决。传统组织活检作为诊断金标准存在侵入性强、操作复杂和促进转移风险等问题。液体活检技术通过分析循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物，提供非侵入性癌症监测方案。然而，CTCs和ctDNA分析在早期癌症检测灵敏度、样本污染控制和标准化流程等方面仍存局限。
癌症免疫治疗通过激活患者免疫系统对抗恶性细胞，开创了治疗新格局。尽管免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法取得突破，但患者响应差异大、免疫相关不良事件等问题仍需突破。外泌体作为30-100nm的单膜囊泡，在肿瘤微环境重编程、免疫逃逸和转移灶形成中发挥核心作用。肿瘤衍生外泌体（TDEs）通过传递致癌物质调控免疫反应，同时因其分子特征成为癌症诊断和治疗的多功能工具。
外泌体生物学与发生机制
最初在网织红细胞中发现的外泌体，现知由几乎所有正常和病理状态的细胞分泌。其大小（40-180nm）、分子组成、细胞来源及受体细胞效应呈现显著异质性。外泌体通过转运蛋白质、脂质、糖缀合物和核酸等生物活性物质，促进肿瘤微环境中的细胞通信，影响肿瘤发生、免疫逃逸和耐药性形成。
外泌体在肿瘤微环境重塑中的作用
外泌体通过传递致癌分子（如蛋白质、脂质和RNA）影响邻近细胞，促进肿瘤生长和免疫抑制。其作用机制包括：
- 免疫抑制：调控T细胞受体（TCRs）和免疫检查点通路（如PD-1/PD-L1）诱导T细胞凋亡
- 血管生成：携带VEGF、FGF和TGF-β等促血管生成因子
- 转移促进：通过HSP90-MMP2轴降解胞外基质
- 耐药传递：转运miR-222等非编码RNA至敏感细胞
液体活检与外泌体生物标志物
外泌体作为非侵入性生物标志物克服了组织活检的局限性，提供实时动态监测能力。通过分析血液、尿液等体液中的肿瘤特异性外泌体蛋白组、miRNA谱，可实现：
- 早期癌症检测（如通过CD63、EpCAM标记）
- 治疗响应评估（如外泌体PD-L1水平与免疫治疗疗效相关）
- 耐药监测（如外泌体中多药耐药基因表达分析）
外泌体分离与量化技术
超速离心法（包括差速超离和密度梯度离心）是目前最常用且高效的外泌体分离技术。通过调控离心力和时间，可从复杂生物样本中分级分离不同尺寸的囊泡。新兴技术如尺寸排除色谱、微流控芯片等为外泌体快速检测提供新方案。
癌症免疫治疗中的外泌体机制
外泌体在三种主要免疫治疗策略中展现应用潜力：
- 检查点抑制：靶向外泌体PD-L1阻断免疫逃逸
- 过继T细胞治疗：利用外泌体增强T细胞浸润和持久性
- 癌症疫苗：工程化外泌体负载肿瘤抗原激活免疫应答
局限与未来方向
尽管前景广阔，外泌体研究仍需突破：
- 明确肿瘤微环境中缺氧、酸中毒等应激状态对外泌体发生的影响
- 阐明选择性货物装载的分子调控机制
- 开发标准化分离与表征技术
结论
外泌体通过调控免疫抑制、血管生成和转移级联反应，在癌症进展中发挥双重作用。其作为液体活检生物标志物和免疫治疗载体的应用潜力，为非侵入性癌症诊疗和精准治疗提供了创新路径。随着外泌体生物发生机制的阐明和工程化改造技术的进步，其在癌症诊疗中的转化应用将加速推进。
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