科学家们几十年来一直知道阿片类药物通过与大脑中称为μ-阿片（发音为"mew-opioid"）受体的分子开关结合来缓解疼痛。但他们直到现在才知道接下来究竟发生了什么。
由南加州大学达恩斯人文理学院生物学家领导的一个团队，与南加州大学凯克医学院合作，捕捉到了这些受体在动作中的状态，创造了分子级别的慢动作电影。他们本周在《自然》杂志上发表的这一发现，得到了美国国立卫生研究院的支持，可以帮助科学家设计不那么上瘾的止痛药，并开发作用时间更长的过量解毒剂，如纳洛酮，更广为人知的品牌名称是Narcan。
这有点像观看引擎以超级慢动作运行。我们终于可以看到当阿片类药物与受体结合时，哪些部分在移动——以及Narcan如何在过程开始前真正地卡住这个机制。
Cornelius Gati，研究通讯作者，南加州大学达恩斯人文理学院生物科学、化学及定量与计算生物学助理教授
阿片分子运动电影
为了捕捉这些转瞬即逝的分子事件，Gati的团队使用了冷冻电子显微镜（cryo-EM），这是一种快速冷冻分子然后以接近原子分辨率成像的技术。该方法使研究人员能够看到当阿片类药物结合并激活受体时，受体及其伙伴分子（一种在细胞内传递信号的"G蛋白"）如何改变形状。
该团队使用了位于南加州大学米歇尔森汇聚生物科学中心内的南加州大学内部冷冻电子显微镜设施进行实验。
"在此之前，科学家们只有这个受体的两张静态图像——一个关闭状态，一个开启状态，"该研究的第一作者、Gati实验室的博士生Saif Khan说。"现在我们可以看到中间发生的一切。这就像是从两张快照变成了翻页书，最终揭示了完整的运动过程。"
在一组八个独特的3D模型和16个冷冻电子显微镜3D图像中，该团队捕捉到了六种不同的受体状态，每种状态代表阿片类药物及其解毒剂影响其受体功能的明确步骤。
阿片类如何开启信号——以及Narcan如何关闭信号
μ-阿片受体是被称为G蛋白偶联受体（GPCRs）的一大类蛋白质的一部分，这些受体有助于调节从疼痛到情绪、心率和代谢的一切。当阿片类药物与受体结合时，它会触发其G蛋白释放一种称为GDP的小分子，引发一系列信号，激活身体的止痛通路。
但当这种信号传导过度时，它可能会减缓呼吸并产生欣快感——这些效果是过量服用和成瘾的基础。
研究人员发现，不同的药物以不同的方式影响这一过程。洛哌丁胺（Loperamide），一种强大的阿片类药物，不会穿过血脑屏障，它将受体转变为一种能快速释放GDP的结构形状——本质上是按下了"开启"开关。相比之下，Narcan将受体锁定在Gati团队称为"潜伏"状态的状态，就像在GDP释放前按下分子暂停按钮。
"科学家们认为像Narcan这样的药物阻止受体与其G蛋白交谈，"Khan说。"我们现在看到对话开始了——只是永远不会完成，因为Narcan打断了它。"
阿片受体突破为新药发现指明道路
尽管人们对阿片类药物的危险副作用的认识日益增强，但阿片类药物仍然是广泛处方的药物，根据美国疾病控制与预防中心的数据，2023年美国约有1.25亿张阿片类药物处方。同年，超过8万名美国人死于阿片类药物过量。
Narcan是急救人员使用的标准救命解毒剂，但随着芬太尼等新的合成阿片类药物（效力是吗啡的数百倍）的出现，患者可能并不总是能对其做出足够快的反应。由于目前的治疗比它们对抗的阿片类药物消退得更快，患者通常需要多次给药。
精确了解Narcan如何与受体相互作用，可以指导化学家设计作用时间更长或起效更快的解毒剂，而了解受体的逐步机械原理可以帮助微调阿片类止痛药，使其在不引起呼吸困难等危险副作用的情况下缓解疼痛。
"如果我们能设计只激活这部分分子机械的药物，"Gati说，"我们可能就能保留好的一面——止痛——并去掉坏的一面，如成瘾和呼吸抑制。"
Gati补充说，这一发现的影响远不止于阿片类药物。μ-阿片受体属于人体中最大的药物靶点家族之一，大约三分之一的处方药，涉及从情绪调节到代谢的一切，都作用于这些GPCRs。
"这是理解整个受体类别如何工作的模板，"他说。"如果我们能为阿片类药物绘制这些分子运动，我们可以将相同的原则应用于设计更好的心脏病、抑郁症和糖尿病药物。"
Gati团队制作的图像是一些有史以来获得的最详细的阿片受体复合物视图。每个快照都揭示了受体如何抓住G蛋白、释放GDP以及打开触发激活的通路的微妙变化。
研究人员还使用计算机模拟来实时观察分子的移动，确认以冻结形式捕获的转换与受体的自然行为相匹配。
"蛋白质就像微小的分子机器，"Khan说。"了解机器如何工作的最好方法就是观察它在运动中。这正是我们最终能够做到的——在纳米尺度上实时看到这个受体的运作。"
阿片故事的新篇章
尽管这些发现不会一夜之间解决阿片危机，但它们提供了该领域长期以来所缺乏的东西：阿片类药物和解毒剂如何从内到外工作的详细路线图。
"这是基础科学，但它是那种可以改变医学的基础科学，"Gati说，他还在南加州大学阿尔弗雷德·曼药学院和药学科学学院担任药理学和药物科学的联合任命。"通过如此详细地理解这些受体，我们终于可以开始设计与它们靶向的分子一样聪明的药物。"
关于该研究
除了Gati和Khan外，研究作者还包括南加州大学达恩斯的Aaliyah Tyson、Mohsen Ranjbar、Jaskaran Singh和Gye Won Han，以及南加州大学凯克医学院的Zixin Zhang。
该研究得到了美国国立卫生研究院资助R01AT012075的支持。
来源：南加州大学
参考文献：Khan, S., et al. (2025). Structural snapshots capture nucleotide release at the μ-opioid receptor. Nature.
发布于：医学科学新闻 | 组织学与显微镜 | 制药新闻
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