Arrowhead Pharmaceuticals公司今天宣布，在YOSEMITE第三阶段临床试验中已对首位受试者进行了给药。这项试验旨在评估Zodasiran用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的效果。HoFH是一种罕见的遗传性疾病，可导致严重的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，并引发早发性心血管疾病。Zodasiran作为一款基于RNA干扰（RNAi）技术的潜在治疗药物，是Arrowhead开发的第四款进入后期关键研究的RNAi候选药物，此前该公司已有Plozasiran、Fazirsiran（授权给Takeda）和Olpasiran（授权给Amgen）三款药物进入晚期研究。
“患有HoFH的患者难以通过传统疗法实现充分治疗，他们因LDL-C水平极高（通常超过500 mg/dL），面临极高的动脉粥样硬化性心血管疾病风险。” Arrowhead公司首席医学官兼研发主管James Hamilton博士表示：“作为一种基于RNAi技术并靶向ANGPTL3的疗法，Zodasiran有潜力以一种与传统LDL-C降低疗法根本不同的方式治疗HoFH。在第二阶段临床研究中，接受Zodasiran治疗的HoFH患者在基线水平上实现了LDL-C、ApoB、非HDL-C以及甘油三酯的显著降低，这为其在HoFH治疗中的潜在作用提供了支持。”
关于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）
纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种极为罕见且治疗耐药的遗传性疾病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高和早发性心血管疾病的出现。大多数HoFH病例是由编码低密度脂蛋白受体（LDLR）的基因发生突变引起的。因此，HoFH代表了一种独特的病例，即无需功能性LDL受体的LDL-C降低疗法可能具有优势。
若未经治疗，HoFH患者的LDL-C水平中位数可能超过500 mg/dL（13 mmol/L），从而导致冠状动脉疾病的早期临床表现。HoFH患者可能还会出现皮肤下的胆固醇沉积（黄色瘤）、眼周（黄斑瘤）或角膜周围的沉积（角膜弓），但这些体征并非总是存在，尤其是儿童患者。HoFH仍然难以治疗，目前只有病情较为严重的HoFH表型患者能够及早诊断和治疗。据估计，全球范围内HoFH的患病率在1:360,000至1:250,000之间。
关于YOSEMITE第三阶段研究
YOSEMITE（NCT07037771）是一项多中心、随机、安慰剂对照的第三阶段研究，旨在评估Zodasiran在青少年和成人HoFH患者中的疗效和安全性。这些患者已接受最大耐受剂量的降脂治疗。大约60名年龄在12岁以上的受试者将按照2:1的比例随机分配，接受每3个月一次的200 mg Zodasiran或安慰剂治疗，共4次剂量。主要终点是从基线到第12个月空腹LDL-C水平的变化百分比。在第12个月后，符合条件的参与者将有机会继续参与一个可选的开放标签扩展研究。
关于Zodasiran
Zodasiran（曾用名ARO-ANG3）是一款首创的RNA干扰（RNAi）候选疗法，旨在减少血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的生成。ANGPTL3是一种由肝细胞表达的脂质和脂蛋白代谢调节因子，具有多种潜在作用机制，包括抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）。ANGPTL3是一个新兴的治疗靶点，与高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合型高脂血症相关。研究表明，携带ANGPTL3功能丧失变异的个体表现出增强的脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶活性，从而降低了致动脉粥样硬化性脂蛋白水平，并降低了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。
在之前的临床研究中，Zodasiran被观察到能够在HoFH和杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）以及混合型高脂血症患者中，以剂量依赖的方式降低甘油三酯、富含甘油三酯的脂蛋白残余物以及总致动脉粥样硬化性脂蛋白（包括LDL-C）。此外，Zodasiran还展现出良好的安全性。在针对HoFH患者的第二阶段GATEWAY研究中，未出现药物停用、药物相关的严重不良事件或死亡案例。最常见的不良事件包括COVID-19、鼻咽炎、上呼吸道感染和头晕。
关于Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.
Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.致力于通过沉默致病基因来开发治疗难治性疾病的药物。凭借广泛的RNA化学组合和高效的递送方式，Arrowhead的疗法触发RNA干扰（RNAi）机制，从而快速、深度且持久地敲低目标基因。RNA干扰（RNAi）是活细胞中的一种机制，能够抑制特定基因的表达，从而影响特定蛋白质的生成。Arrowhead的RNAi疗法利用了这一天然的基因沉默途径。
欲了解更多信息，请访问www.arrowheadpharma.com。
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