保守的RNA-蛋白质模块将蒽环类药物早期反应与心房颤动风险关联起来 - 心脑血管

保守的RNA-蛋白质模块将蒽环类药物早期反应与心房颤动风险关联起来Conserved RNA–protein modules link early anthracycline responses to atrial fibrillation risk | bioRxiv

环球医讯 / 心脑血管来源：www.biorxiv.org美国 - 英语2026-02-27 14:07:55 - 阅读时长2分钟 - 637字

本研究揭示了蒽环类化疗药物引发早期心脏毒性的关键分子机制，研究人员通过分析六名个体诱导多能干细胞衍生心肌细胞对三种蒽环类药物及一种蒽醌类药物的反应，构建了19个共表达网络模块，发现四个蛋白质模块与所有拓扑异构酶抑制剂反应相关；其中高度保守的RNA-蛋白质模块富含p53调控元件，与心房颤动、PR间期异常及心肌收缩功能障碍的遗传风险显著关联，证实药物诱导的分子反应与影响心脏电生理和收缩功能的遗传变异存在直接联系，该发现为预测化疗患者心脏毒性易感性及开发个体化保护策略提供了重要理论基础，对改善癌症幸存者心血管健康管理具有重大临床意义。

摘要

蒽环类化疗药物增加了心血管疾病的风险。将遗传风险与心脏功能障碍联系起来的早期分子事件仍未得到充分阐明。因此，我们将来自六名个体的诱导多能干细胞(iPSC)衍生心肌细胞暴露于三种蒽环类药物和一种蒽醌类药物（这些药物作为拓扑异构酶抑制剂(TOP2i)诱导DNA损伤），并在TOP2i处理3小时和24小时后生成了蛋白质组学数据。我们构建了一个包含19个模块的共表达网络，并确定了四个与所有TOP2i反应相关的蛋白质模块。与从配对转录组学数据生成的共表达网络整合后发现，两个对药物反应最强烈的蛋白质模块在RNA网络中得以保留。保留程度最高的RNA模块在相关活性调控区域富含p53基序和p53靶基因，这进一步导致在对药物反应最强烈的保留蛋白质模块中p53靶基因的富集。将蛋白质网络与数百项心血管特征的全基因组关联研究整合后，发现了一个富含心房颤动、PR间期和纵向应变遗传风险的保留蛋白质模块，这表明TOP2i的分子反应与影响心脏电生理和收缩功能的遗传变异相关联。该模块中蛋白质丰度的差异与心肌细胞钙处理受损相关，从而将分子效应与细胞功能衰退联系起来。总之，这些结果定义了一种由TOP2i诱导并传播至蛋白质组的基因调控反应，该反应是早期心脏毒性的基础，并展示了多层次网络架构如何为理解药物诱导应激的遗传易感性提供见解。