关键要点
- VERVE-102是一种研究中的基因编辑疗法，旨在永久关闭肝脏中的PCSK9基因以降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。
- 在一项Ib期研究中，单次输注这种碱基编辑疗法降低了杂合子家族性高胆固醇血症或早发冠状动脉疾病患者的PCSK9和LDL胆固醇水平。
- 脂质纳米颗粒递送系统经过专门设计，旨在解决先前同类疗法存在的问题，从而降低急性不良事件的风险。
一项针对杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或早发冠状动脉疾病(CAD)患者的Ib期试验中期分析表明，一种研究中的基因疗法在降低PCSK9和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平方面表现良好，并且安全性令人放心。
Verve Therapeutics（伊莱利利子公司）联合创始人Sekar Kathiresan医学博士及其同事报告称，在Heart-2研究中，根据VERVE-102的剂量不同，PCSK9水平的平均降幅在51%至88%之间，而LDL胆固醇的平均降幅在9%至62%之间。
在最高剂量为1.0 mg/kg的VERVE-102治疗下，LDL胆固醇绝对值降低了78 mg/dL。该降幅显示出持久性，对于15名参与者，研究已达到至少1年的随访期。
该研究发表在《新英格兰医学杂志》上，并在欧洲动脉粥样硬化学会大会上发表。
Kathiresan在公司新闻稿中表示："Heart-2研究结果提供了早期临床证据，表明单次剂量的VERVE-102可能模拟PCSK9心脏保护变体的降低LDL-C[胆固醇]效果，有可能将心血管护理从慢性管理转变为一次性治疗。"
降低LDL胆固醇是心血管疾病预防的长期确立策略。然而，人们普遍认为，由于缺乏推荐的一线他汀类药物使用，这一风险因素在人群层面的控制仍然不理想。
Kathiresan及其同事指出，目前高胆固醇治疗方法在现实世界中的效果有限。鉴于日常药片或定期PCSK9靶向注射在获取、副作用或高额自付费用方面存在问题，仍需要一种新方法来维持LDL胆固醇控制。
VERVE-102正是为克服这些局限而开发的。这种一次性基因编辑疗法旨在永久沉默肝脏中的PCSK9基因。它由表达腺嘌呤碱基编辑器的信使RNA和针对PCSK9基因的优化向导RNA组成，并封装在包含N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)靶向配体的脂质纳米颗粒递送系统中。
正是这种递送系统使VERVE-102区别于其前身VERVE-101。VERVE-101是同一家公司的另一种基因编辑疗法，在10人的Heart-1概念验证研究中显示出前景；但由于血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和血小板计数减少的安全性问题，VERVE-101后来被终止。
在目前的Heart-2研究中，VERVE-102受试者中未出现剂量限制性毒性作用。有一些轻度至中度输注相关反应和ALT水平短暂升高的情况。据研究者称，有一例3级吸入性肺炎病例，但被认为与研究疗法无关。
Kathiresan及其同事写道："来自体内基因编辑领域的新兴数据表明，脂质纳米颗粒是急性不良事件的主要驱动因素。我们目前的结果支持这样一种观点，即碱基编辑疗法的配方和脂质成分的改变以及GalNAc配体的添加，可能会产生一种相对安全的方式将货物RNA递送到肝脏。"
美国食品药品监督管理局(FDA)已授予VERVE-102快速通道资格，用于降低高脂血症和高终生心血管风险参与者的LDL胆固醇水平。礼来公司宣布，计划在今年日历年内启动该疗法的II期研究。
与此同时，Heart-2研究仍在进行中；目前的中期报告包含了35名参与者。
简而言之，每个人在约4小时的时间内接受了一次静脉输注VERVE-102，剂量为六种之一（范围从0.3到1.0 mg/kg）。符合条件的参与者患有HeFH或早发CAD（后者定义为男性≤55岁或女性≤65岁时发病）。
在该队列中，平均年龄为52岁，69%为男性，86%为白人。基线时平均LDL胆固醇为129 mg/dL。大多数参与者仅患有HeFH（57%），其次是HeFH和早发CAD（26%），以及仅早发CAD（17%）；71%正在服用高强度他汀类药物。
VERVE-102给药后，20%的队列中出现了短暂的输注相关反应，均为1级或2级。
三名患者的ALT水平升高，峰值分别达到正常范围上限的2.0、2.2和2.4倍。在所有三名参与者中，ALT在第3天或第4天达到峰值，并在第8天回落到正常范围。
至于唯一的3级吸入性肺炎严重不良事件，这发生在约2周后，当时VERVE-102剂量为0.45 mg/kg。该参与者有胃食管反流病和滑动性食管裂孔疝病史。现场研究者认为该不良事件与VERVE-102治疗无关。
不过，Heart-2研究的作者强调了报告的初步性质。
Kathiresan及其同事写道："本研究没有足够的统计效力来确定药效学反应的统计效应大小，更不用说对心血管疾病的影响。此外，此次非预设中期分析中相对较短的随访时间，无法评估VERVE-102的长期安全性（包括脱靶编辑的潜在风险）和疗效。"
然而，研究人员已经在将VERVE-102的GalNAc-脂质纳米颗粒递送系统用于另一种降低血脂的基因编辑疗法VERVE-201（同时靶向LDL胆固醇和甘油三酯水平）。
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