德克萨斯A&M大学研究人员进行的前期研究结果显示，仅需两剂鼻腔喷雾就能减少老年小鼠的多种神经炎症标志物并改善其记忆表现。这项发表在《细胞外囊泡杂志》上的研究表明，导致大脑老化和脑雾的炎症实际上可能是可逆的。
脑雾与神经炎症：理解两者关联
脑雾是指一系列非特异性认知症状：思维迟缓、注意力难以集中、记忆问题以及整体精神疲劳。
曾经被视为不可避免的老化现象，现在脑雾在年轻人、更年期妇女和长期新冠患者中报告日益增多。它已成为一个重要的公共卫生问题。
脑雾症状被认为反映了大脑正常功能的潜在紊乱。这些变化的一个可能原因是神经炎症——大脑中的一种慢性低度炎症状态。当脑雾症状从认知效率低下的微妙提醒发展为日常生活的重大干扰时，它可能影响安全、社交融合和情感健康，这凸显了有效干预的必要性。
德克萨斯A&M大学的一个研究团队旨在提供这种干预，他们首先测试了鼻腔喷雾是否能够减少神经炎症并改善记忆。
细胞外囊泡作为神经炎症的治疗途径
近年来，细胞外囊泡（EVs）作为一种治疗递送系统引起了广泛关注，适用于包括神经炎症在内的多种适应症。
来自人类诱导多能干细胞衍生的神经干细胞（hiPSC-NSC-EVs）的细胞外囊泡富含功能性蛋白质和核酸，如微小RNA（miRNA），能够产生治疗效果。德克萨斯A&M大学的高级研究科学家Madhu Leelavathi Narayana博士解释说："微小RNA就像主调控因子；它们帮助调节大脑中的许多基因和信号通路。"
细胞外囊泡对于神经疾病特别有吸引力，主要有三个原因：
- 适合鼻腔递送
- 据报道能够进入中枢神经系统
- 含有具有抗炎和神经保护作用的内在成分
"递送方式是我们方法中最令人兴奋的方面之一。鼻腔递送使我们能够直接到达并治疗大脑，而无需侵入性程序。" — 德克萨斯A&M大学高级研究科学家Maheedhar Kodali博士。
在这项由Ashok Shetty博士领导的研究中，研究团队调查了这些特性是否能够减少与年龄相关的神经炎症并改善小鼠的认知功能。
治疗组展现出更好的记忆功能
研究人员在18个月大的小鼠身上测试了hiPSC-NSC-EVs的鼻腔递送；这个年龄大约相当于60岁的人类。小鼠接受了两次治疗，间隔两周，通过鼻腔给药，而年龄匹配的对照组接受了对照治疗。
最后一次给药一个月后，动物接受了神经行为测试以评估认知功能。测试包括新物体识别测试（NORT），评估它们区分熟悉和新物体的能力，以及物体位置测试（OLT），评估它们识别环境变化的能力。
在NORT中，接受hiPSC-NSC-EVs治疗的小鼠倾向于探索新物体，而对照组则没有明显偏好。此外，在OLT中，治疗组对新位置的物体表现出偏好，而对照组则偏好熟悉位置的物体。
治疗组中雄性和雌性小鼠对新奇事物的偏好是一致的，这表明治疗改善了基于记忆的任务表现。
EV疗法成功递送到大脑
研究人员招募了更多亚组进行生物分布研究。免疫荧光显微镜证实，给药后六小时，EVs渗透到多个大脑区域，包括被小胶质细胞和神经元摄取。这些生物分布测试对于证明EVs到达脑组织至关重要。
观察到的认知改善的生物学基础
认知评估后，队列被分组进行脑组织分析。一个亚组接受了免疫组织化学染色，而另一个亚组则接受了生物化学和分子生物学研究。研究人员调查了海马体（大脑的记忆整合中心）中与炎症相关的关键信号通路和标志物（表1）。
表1：研究中测量的结果及其与神经炎症的相关性。
| 测量结果 | 与神经炎症的相关性 |
|---|---|
| 星形胶质细胞肥大 | 星形胶质细胞（维持大脑稳态的"管家"细胞）的增大是神经炎症的一个标志。 |
| 小胶质细胞聚集 | 小胶质细胞（中枢神经系统中的主要免疫细胞）的聚集代表从监测角色转变为激活状态，与脑损伤和有毒蛋白积累有关。 |
| 氧化应激标志物 | 评估包括核因子红系2相关因子，这是一种转录蛋白，调节氧化应激后的抗氧化反应。 |
| 线粒体呼吸链基因 | 评估了编码与线粒体呼吸相关的蛋白质的基因，如Ndufs7。这些基因的上调与氧化应激反应有关。 |
| 炎性小体基因及相应激活标志物 | 研究人员评估了核苷酸结合结构域亮氨酸富集重复序列（NLR）家族pyrin结构域含3（NLPR3），它是炎性小体复合物的感觉成分。它被有毒蛋白激活，导致炎症通路激活和细胞死亡。 |
| 环状GMP-AMP合酶（cGAS）和干扰素基因刺激物（STING）通路激活标志物 | 在cGAS-STING通路中，cGAS作为真核细胞内的传感器，检测外来或错位的双链DNA。检测到外来或错位的双链DNA后，它会激活STING，导致持续的免疫炎症。 |
在治疗组中观察到神经炎症标志物显著减少。治疗组中雄性和雌性小鼠的星形胶质细胞肥大和小胶质细胞聚集均减少。
在治疗组中，雄性和雌性小鼠均观察到线粒体呼吸基因表达增强、氧化应激标志物减少以及NLRP3炎性小体级联和cGAS-STING通路的激活受到抑制，存在一些性别依赖性变化。
Shetty指出："这是普遍的。治疗结果在两性之间一致且相似。"
hiPSC-NSC-EVs如何抑制炎症通路？
为了了解治疗如何抑制神经炎症，研究团队评估了EVs内天然存在的miRNAs的作用。miR-30e-3p和miR-181a-5p分别被认为可以抑制NLRP3和STING。
通过在细胞模型中产生炎症，并用正常、对照和敲低EVs（miRNAs水平降低的EVs）处理细胞系，研究团队评估了每种miRNA对终点炎症标志物的单独影响。
他们发现，耗竭的细胞具有更高水平的炎症细胞因子，miRNA特异性结果表明，miR-30e-3p抑制NLRP3炎性小体，而miR-181a-5p抑制STING通路。
转录组变化：机制拼图的关键部分
在理解EV治疗减少炎症并改善认知的基础上，研究团队深入挖掘，旨在阐明基因水平上发生的变化。通过使用单细胞RNA测序，他们在小胶质细胞内测量了基因表达。
Shetty和他的团队发现，EV治疗导致了转录变化，包括超过2000个基因的下调和超过800个基因的上调。其中，线粒体相关基因上调，而与炎症和应激相关的基因下调。
这些发现表明，使用hiPSC-NSC-EVs治疗后，小胶质细胞的转录谱向炎症程度较低的方向转变。
鼻腔喷雾能否对抗神经炎症和脑雾？
这些发现提供了行为、生物学、机制和转录组学方面的综合证据，表明鼻腔给药的hiPSC-NSC-EVs可以减少神经炎症，研究团队现已为该疗法提交了专利申请。
"像痴呆这样的与大脑年龄相关的疾病是全球主要的健康问题。我们展示的是大脑老化可以逆转，帮助人们保持思维敏锐、社交活跃，远离与年龄相关的衰退，"Shetty说。"随着我们开发和扩大这种疗法，简单的两剂鼻腔喷雾有一天可能会取代侵入性、高风险的程序，甚至可能取代数月的药物治疗。"
然而，由于这是一项前期研究，这种方法是否会在人类中转化为有意义的结果仍不确定。关键问题仍然存在：鼻腔解剖结构的差异将如何影响治疗递送？这些结果是否会在人类大脑更加多样化的环境中重现？像空间学习这样的基本功能的改善，是否能为那些受大脑老化后果（包括脑雾）影响的人们提供有意义的缓解？
尽管问题依然存在，Shetty和研究团队对这种疗法的潜力持积极态度："我们的方法重新定义了老化的意义。我们追求的是成功的大脑老化：让人们保持参与、警觉和连接。不仅仅是活得更长，而是活得更聪明、更健康。"
本文是对德克萨斯A&M大学发布的新闻稿的改写。材料已根据长度和内容进行了编辑。
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