德克萨斯A&M大学研究人员进行的一项临床前研究结果表明，仅需两次鼻腔喷雾即可减轻老年小鼠的多种神经炎症标志物并改善记忆功能。这项发表在《细胞外囊泡杂志》上的研究指出，导致大脑衰老和脑雾的炎症可能实际上是可逆的。
脑雾与神经炎症：理解两者联系
脑雾指的是一系列非特异性认知症状：思维迟缓、难以集中注意力、记忆力问题以及整体精神疲劳。
过去被视为衰老不可避免的部分，脑雾如今在年轻成年人、更年期妇女和长期新冠患者中报告日益增多，已成为重大公共卫生问题。
脑雾症状被认为反映了大脑正常功能的潜在紊乱。这些变化的一个可能原因是神经炎症——大脑中的一种慢性、低度炎症状态。随着脑雾症状从认知效率低下的微妙提醒逐渐发展为严重影响日常生活的障碍，它可能影响安全、社交融合和情绪健康，凸显了有效干预的必要性。
德克萨斯A&M的研究团队旨在提供这种干预，他们首先测试鼻腔喷雾是否能减轻神经炎症并改善记忆。
细胞外囊泡作为神经炎症的治疗途径
近年来，细胞外囊泡(EVs)作为治疗递送系统在包括神经炎症在内的多种适应症中引起关注。
人诱导多能干细胞来源的神经干细胞(hiPSC-NSC-EVs)富含功能性蛋白质和核酸，如微小RNA(miRNA)，能够诱导治疗效果。德克萨斯A&M大学高级研究科学家Madhu Leelavathi Narayana博士解释道："微小RNA就像主调控因子；它们帮助调节和调控大脑中的许多基因和信号通路。"
EVs特别适合神经系统疾病的三个主要原因：
- 适合鼻腔给药
- 据报道能够进入中枢神经系统
- 包含具有抗炎和神经保护作用的内在成分
"给药方式是我们方法中最令人兴奋的方面之一。鼻腔给药使我们能够直接到达并治疗大脑，无需侵入性手术。"——德克萨斯A&M大学高级研究科学家Maheedhar Kodali博士。
在这项由Ashok Shetty博士领导的研究中，团队调查了这些特性是否能减轻年龄相关的神经炎症并改善小鼠的认知功能。
治疗组表现出更好的记忆功能
研究人员在18个月大的小鼠(相当于约60岁的人类)中测试了hiPSC-NSC-EVs的鼻腔给药。小鼠接受了两次鼻腔给药治疗，间隔两周，而对照组则接受年龄匹配的对照治疗。
最后一次给药一个月后，动物接受了神经行为测试以评估认知功能。测试包括新物体识别测试(NORT)，评估它们区分熟悉和新物体的能力，以及物体位置测试(OLT)，评估它们识别环境变化的能力。
接受hiPSC-NSC-EVs治疗的小鼠在NORT中更喜欢探索新物体，而对照组则没有偏好。此外，在OLT中，治疗组更喜欢新位置的物体，而对照组则偏好熟悉位置的物体。
治疗组中雄性和雌性小鼠对新奇事物的偏好一致，表明治疗改善了基于记忆的任务表现。
EV疗法被递送到大脑
研究人员招募了更多亚组进行生物分布研究。免疫荧光显微镜证实，给药后六小时，EVs渗透到包括小胶质细胞和神经元在内的多个脑区。这些生物分布测试对证明EVs到达脑组织至关重要。
观察到的认知改善背后的生物学原理
认知评估后，将队列分组进行脑组织分析。一个亚组接受了免疫组织化学染色，另一个亚组进行了生物化学和分子生物学研究。研究人员调查了海马体(大脑的记忆整合中心)中与炎症相关的关键信号通路和标志物(表1)。
表1：研究中测量的结果及其与神经炎症的相关性
| 测量结果 | 与神经炎症的相关性 |
|---|---|
| 星形胶质细胞肥大 | 星形胶质细胞(维持大脑内稳态的管家细胞)的增大是神经炎症的标志。 |
| 小胶质细胞聚集 | 中枢神经系统主要免疫细胞的小胶质细胞聚集代表从监测角色转变为激活状态，与脑损伤和有毒蛋白积累相关。 |
| 氧化应激标志物 | 评估包括核因子红细胞2相关因子，这是一种在氧化应激后调节抗氧化反应的转录蛋白。 |
| 线粒体呼吸链基因 | 评估了编码与线粒体呼吸相关蛋白质的基因，如Ndufs7。这些基因的上调与氧化应激反应相关。 |
| 炎症小体基因和相应的激活标志物 | 研究人员评估了核苷酸结合域亮氨酸富集重复(NLR)家族含吡啶结构域3(NLPR3)，这是炎症小体复合物的感觉组分。它被有毒蛋白激活，导致炎症通路激活和细胞死亡。 |
| 环状GMP-AMP合成酶(cGAS)和干扰素基因刺激因子(STING)通路激活标志物 | 在cGAS-STING通路中，cGAS作为真核细胞内的传感器，检测外来或错位的双链DNA。在检测到外来或错位的双链DNA后，它激活STING，导致持续的免疫炎症。 |
治疗组观察到神经炎症标志物显著减少。治疗组中雄性和雌性小鼠的星形胶质细胞肥大和小胶质细胞簇均减少。
治疗组中还观察到线粒体呼吸基因表达增强、氧化应激标志物减少，以及NLRP3炎症小体级联和cGAS-STING通路的激活受到抑制，两性之间存在一些性别差异。
Shetty指出："这是普遍的。治疗结果在两性之间一致且相似。"
hiPSC-NSC-EVs如何抑制炎症通路
为了了解治疗如何抑制神经炎症，团队评估了EVs中天然存在的miRNAs的作用。研究表明miR-30e-3p和miR-181a-5p分别抑制NLRP3和STING。
通过在细胞模型中产生炎症并用正常、对照和敲低EVs(含有减少水平的miRNAs)治疗细胞系，团队评估了每种miRNA对终点炎症标志物的个体影响。
他们发现，miRNA耗竭的细胞具有更高水平的炎症细胞因子，miRNA特异性结果表明miR-30e-3p抑制NLRP3炎症小体，而miR-181a-5p抑制STING通路。
转录组变化：机制拼图
在了解EV治疗减轻炎症并改善认知后，团队深入研究，旨在阐明基因水平上发生的变化。使用单细胞RNA测序，他们测量了小胶质细胞内的基因表达。
Shetty和他的团队发现，EV治疗导致转录变化，包括2000多个基因下调和800多个基因上调。其中，线粒体相关基因上调，而与炎症和应激相关的基因下调。
这些发现表明，用hiPSC-NSC-EVs治疗后，小胶质细胞的转录谱向炎症程度较低的方向转变。
鼻腔喷雾能否对抗神经炎症和脑雾？
研究结果提供了行为、生物学、机制和转录组方面的汇聚证据，表明鼻腔给药的hiPSC-NSC-EVs可以减轻神经炎症，团队现已为该疗法提交了专利申请。
"与痴呆等与大脑年龄相关的疾病是全球主要的健康问题。我们展示的是大脑衰老可以逆转，帮助人们保持精神敏锐、社交参与，免受与年龄相关的衰退，"Shetty说。"随着我们开发和扩大这种疗法，简单的两剂量鼻腔喷雾有一天可能取代侵入性、风险高的手术，甚至可能取代数月的药物治疗。"
然而，由于这是一项临床前研究，尚不确定这种方法是否能在人类中转化为有意义的结果。关键问题仍然存在：鼻腔解剖结构的差异如何影响治疗递送？这些结果能否在人类大脑更复杂的环境中复制？像空间学习等基本功能的改善，能否为遭受衰老大脑后果(包括脑雾)的人们带来有意义的缓解？
尽管存在这些问题，Shetty和团队对这种疗法的潜力持乐观态度："我们的方法重新定义了老去的意义。我们的目标是成功的大脑衰老：让人们保持参与、警觉和联系。不仅仅是活得更长，而是活得更聪明、更健康。"
本文是对德克萨斯A&M大学发布的新闻稿的重新编写。内容已根据长度和内容进行了编辑。
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