摘要
背景 癌症幸存者常因既往癌症治疗面临心力衰竭(HF)风险，但早期预测指标有限。近期研究表明慢性低度炎症与癌症和HF的发展均有关联。尽管如此，关于C反应蛋白(CRP)与癌症幸存者HF风险之间关联的研究仍较为缺乏。本研究旨在分析这种关联。
方法 本研究分析了英国生物银行(UK Biobank)的数据，包括20,244名基线时患有癌症的参与者（7,108名为男性），平均年龄60岁。研究的主要终点是新发HF。采用竞争风险回归和Cox比例风险模型，估计癌症幸存者中CRP水平与新发HF风险的关联。
结果 在平均10.5±1.2年的随访中，共有401名癌症幸存者（每100人中有2.0人）发生HF事件。经社会人口学、生活方式和临床变量调整后的竞争风险回归分析显示，CRP > 2 mg/L与癌症幸存者新发HF风险增加53%相关（sHR 1.53，95% CI 1.24至1.88，p<0.001）。亚组分析验证了慢性低度炎症与癌症幸存者HF风险增加的一致趋势。此外，癌症类型分层分析表明，在皮肤恶性肿瘤幸存者中，炎症与HF风险的关联最为显著。
结论 本研究为CRP水平与癌症幸存者新发HF风险之间的关系提供了重要见解。未来研究应探讨以减少炎症为重点的干预措施是否可能降低癌症幸存者的HF风险。
已知的相关研究
- 癌症幸存者因既往癌症疗法而面临心力衰竭(HF)风险增加，但此类并发症的早期预测指标仍然稀缺。虽然慢性低度炎症已被认为与癌症和HF的进展有关，但CRP与癌症幸存者HF风险之间的关联研究仍不足。
本研究的新增发现
- 研究结果显示，CRP > 2 mg/L与癌症幸存者新发HF风险增加53%相关。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 未来研究应探讨以减少炎症为重点的干预措施是否可能降低癌症幸存者的HF风险。
引言
非传染性疾病导致全球大量过早死亡，其中心血管疾病(CVD)和癌症是主要原因。随着世界人口老龄化，预计未来几年心力衰竭(HF)和癌症的发病率将增加。癌症患者因化疗、放疗和免疫治疗等疗法面临HF风险。长期并发症，包括心血管问题，在儿童癌症幸存者中普遍存在。因此，癌症幸存者HF的早期预防至关重要。然而，目前缺乏易于测量和重复的生物标志物来识别左心室射血分数(LVEF)下降前的高风险个体。当前指南推荐监测传统的心血管生物标志物，如心脏肌钙蛋白和利钠肽，以监测癌症治疗相关的心血管毒性。
C反应蛋白(CRP)是一种反映炎症的生物标志物，与癌症发展和HF相关。CANTOS研究也表明，抗炎治疗降低了癌症和因HF住院的风险。然而，先前针对HF的抗炎治疗临床试验结果并不一致，且关于CRP与癌症幸存者未来HF发展之间联系的研究有限。据我们所知，仅有少数小型研究探讨了CRP与乳腺癌和直肠癌患者接受治疗后HF风险之间的关系，结果不一。一项研究发现，睾丸癌幸存者中CRP与包括HF在内的复合心血管事件风险呈正相关。然而，尚无研究探索其他类型癌症幸存者中CRP升高与HF风险的关系。
英国生物银行是一个包含50多万参与者的综合性前瞻性队列。凭借其广泛的基线数据和长期随访，这一研究人群为调查CRP水平与各种类型癌症幸存者新发HF风险之间的关联提供了宝贵资源。本研究旨在利用英国生物银行数据，研究CRP水平与癌症幸存者HF风险之间的关系，以增进对这一人群中HF发展的理解，并确定CRP作为风险评估的潜在生物标志物。
方法
研究人群
本研究的人群来源于英国生物银行，该生物银行由40-69岁、来自英国不同地区的50多万参与者组成。基线评估包括收集参与者的人口统计学、生活方式、病史、身体测量和血液样本的详细信息。英国生物银行的协议是公开的。健康结果与医院就诊统计(HES)和死亡登记相关联，并根据标准的国际疾病分类(ICD)代码进行分类。
在英国生物银行的参与者中，最初有41,731人有癌症病史。然而，出于本分析的目的，参与者如果存在缺失变量(n=19,443)、基线时已存在HF(n=154)或入组后继续接受放疗或化疗(n=1,890)，则被排除，最终样本为20,244名癌症幸存者（图1）。英国生物银行研究获得了西北多中心研究伦理委员会的批准。所有参与者在初次访问评估中心时提供了知情同意。本调查符合《赫尔辛基宣言》的原则。本研究的英国生物银行项目编号为97,089。
图1 研究人群流程图。符合条件的总参与者人数为20,244人。*缺失变量包括年龄、性别、种族、教育、体重指数、腰围、每周食用加工肉类的次数、每天食用水果或蔬菜的次数、吸烟史、血清肌酐、C反应蛋白、心血管疾病家族史、抗高血压药物、糖尿病药物和omega-3补充剂。
协变量和结局
通过回顾现有指南和临床医生共识，确定了CRP和癌症幸存者新发HF的潜在决定因素。从基线评估数据中提取了几个变量：社会人口学因素（即年龄、性别、种族、大学学位）；生活方式特征（即体重指数(BMI)、腰围、吸烟史、饮酒量、饮食摄入、每周进行中等体力活动超过10分钟的天数）和临床特征（即血清肌酐、CRP、心血管疾病家族史、糖尿病诊断、高血压诊断、高胆固醇血症诊断、冠状动脉疾病(CAD)诊断、心房颤动(AF)诊断、缺血性中风诊断、化疗史、放疗史以及ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、糖尿病药物、他汀类药物或omega-3补充剂的使用）（在线补充表S1）。
年龄以65岁为界进行分类，BMI以30 kg/m²为界进行分类，腰围以90 cm为界进行分类。估算的肾小球滤过率(eGFR)基于血清肌酐水平使用CKD-EPI (2021)公式计算，以90 mL/min/1.73 m²作为分层阈值。CRP水平以2 mg/L为限，与先前临床研究和残余炎症风险的既定定义一致。
全因死亡结局通过死亡登记数据确定，HF结局基于ICD第10版代码确定（在线补充表S1）。HES和死亡数据的平均随访时间为10.5±1.2年（IQR 9.9-11.3年）。有关每个协变量的更多信息、测量方法以及用于创建它们的编程代码，请参见在线补充表S1。
统计分析
为分析本研究收集的数据，应用了适当的统计方法。遵循正态分布的连续变量表示为均值±标准差，非正态分布的连续变量报告为中位数与四分位距(IQR)。分类变量表示为计数与百分比。采用Pearson的χ²检验比较组间差异。本研究的主要结局事件是新发HF的发生，将全因死亡视为竞争风险。
参与者特征表示为计数和百分比，并通过Pearson的χ²检验比较差异。首先，我们通过绘制累积发生率函数曲线来可视化HF随时间的发生情况，进行单变量分析。各组之间的差异使用Fine-Gray检验进行评估。其次，使用竞争风险回归和Cox比例风险模型分析新发HF的独立风险因素。随后，我们对主要癌症亚型应用相同策略来检验CRP-HF关联。最后，通过进行似然比检验在乘法尺度上评估交互作用，并通过计算交互作用引起的相对超额风险在加法尺度上评估。使用双侧p值0.05来确定统计显著性。所有统计分析均使用R 4.3.2和RStudio 1.4.1717进行。
结果
参与者特征
所有参与者的特征见表1。CRP > 2 mg/L组的平均年龄为60.3 (±6.8)岁，高于CRP ≤ 2 mg/L组的平均年龄59.6 (±7.2)岁。男性参与者的比例在CRP ≤ 2 mg/L组中更高，占该组参与者的35.9% (n=4,353)，而CRP > 2 mg/L组为34.0% (n=2,755)。此外，CRP > 2 mg/L的参与者表现出更多不健康的生活方式特征，如肥胖、更高频率的加工肉类消费、更低的水果和蔬菜摄入量、身体活动不足以及更高的吸烟率，相较于CRP ≤ 2 mg/L组。此外，CRP > 2 mg/L组的合并症患病率更高，如糖尿病、高血压、AF、缺血性中风以及既往接受过放疗或化疗。因此，该组中更多人服用高血压和糖尿病药物。相反，饮酒以及他汀类药物和omega-3补充剂的使用在CRP ≤ 2 mg/L组中更高。
表1 参与者特征
在平均10.5±1.2年的随访期间，观察到401例新发HF，发病率为每100人2.0例。其中，223例(每100人2.8例)发生在CRP水平 > 2 mg/L的组中，高于CRP水平 ≤ 2 mg/L组的178例(每100人1.5例)。
CRP与癌症幸存者新发HF的关联
在本研究中，我们采用单变量竞争风险模型来检验CRP > 2 mg/L与新发HF累积发生率的关系。结果如图2所示，表明CRP升高与新发HF累积风险增加相关。为进一步调查CRP水平与新发HF之间的独立关联，我们进行了多变量竞争风险模型分析。分析显示，CRP > 2 mg/L仍与新发HF风险显著且独立地增加相关(sHR 1.53，95% CI 1.24至1.88；p < 0.001)（表2）。
图2 CRP与20,244名癌症幸存者中心力衰竭累积发生率的关系。P值使用Fine-Gray检验在各暴露组与心力衰竭累积发生率之间计算，考虑全因死亡的竞争风险。CRP，C反应蛋白。
表2 CRP与心力衰竭的关联
我们考察了CRP与八种常见癌症亚型中新发HF的关联。由于肺、前列腺、宫颈和膀胱癌的协变量特异性变异性不足，无法进行可靠的效应估计，因此被排除。在剩余的亚型中，乳腺癌、皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤幸存者中观察到CRP升高与HF风险之间的正向关联，尽管只有皮肤恶性肿瘤中的关联达到了统计学显著性。相比之下，结直肠癌幸存者表现出的关联为负向，但无统计学意义（表3）。
表3 癌症亚型中CRP与心血管死亡率的关联
亚组分析
在亚组分析中（表4），我们探索了CRP > 2 mg/L与癌症幸存者新发HF风险之间潜在的交互作用。结果表明，炎症（由CRP > 2 mg/L指示）的不利影响与所有分析亚组中新发HF风险的增加一致相关。这些亚组基于不同特征定义，包括年龄范围、性别、BMI类别、eGFR、教育程度（大学学位）、糖尿病或高血压、CAD、AF、缺血性中风的存在、化疗和放射治疗史以及利尿药物、糖尿病药物、他汀类药物或omega-3补充剂的使用（表4）。重要的是，我们的发现表明，与CRP > 2 mg/L相关的新发HF风险增加独立于这些人口统计学和临床因素，并在不同癌症幸存者亚组中保持一致。
表4 亚组分析
讨论
在20,244名有癌症病史的大型队列中，我们进行了首次广泛系统性研究，探讨CRP与新发HF风险之间的关系。CRP升高（> 2 mg/L）与新发HF风险显著且独立地增加了53%，在皮肤恶性肿瘤幸存者中观察到最强效应。这种关联在各种亚组中保持一致，表明研究结果的稳健性。
此外，我们的研究揭示了癌症幸存者中常见的合并症。具体而言，CRP > 2 mg/L的个体更可能患有糖尿病、高血压、AF和缺血性中风等合并症。这些合并症已知会增加癌症幸存者新发HF的风险。此外，我们的分析显示，合并CAD、AF和缺血性中风独立地导致这一人群中HF风险升高。
值得注意的是，我们的研究未发现糖尿病本身与癌症幸存者HF风险之间的直接关联。然而，使用糖尿病药物被发现会增加HF风险。这一发现可能与某些类型的糖尿病药物，如噻唑烷二酮类，已被证明会增加HF风险有关。
我们的研究结果表明，CRP > 2 mg/L与癌症幸存者HF风险增加相关，这与几项先前研究结果一致，但并非全部。CRP是全身炎症的标志物，在我们的研究中，40.2%的癌症幸存者CRP > 2.0 mg/L（低度炎症的常见阈值）。研究确实验证了全身炎症与各种心血管结局之间复杂的联系。在普通社区老年人群中，炎症与CVD患者新发HF风险增加相关。可降低CRP的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂已在HF住院和死亡方面显示出积极效果，这可能归因于其降低炎症的能力。针对抗炎药物的临床研究，如卡那单抗和低剂量秋水仙碱，已表明它们在CAD患者中降低主要不良心血管事件（包括心肌梗死(MI)、冠状动脉血运重建、中风和心血管死亡）风险的潜力。最近一项研究还证明了秋水仙碱在改善急性冠状动脉综合征患者斑块稳定性方面的有效性。在三项VCUART研究的汇总分析中，给予IL-1受体拮抗剂阿那白滞素显著减少了139名ST段抬高型MI患者在1年随访期间的新发HF或HF住院。有趣的是，在已有HF的患者中，各种抗炎剂，如肿瘤坏死因子-α抑制剂、IL-1受体拮抗剂、甲氨蝶呤和秋水仙碱，并未改善功能状态或减少HF住院或死亡。
炎症是癌症和HF发展的共同风险因素，一些研究甚至提出炎症会增加两者风险。CANTOS试验还表明，阻断强效促炎细胞因子IL-1β不仅减少了HF住院和HF相关死亡，还降低了肺癌发病率。据我们所知，只有少数研究调查了CRP对癌症患者HF发展的预测价值。一项研究发现，在54名乳腺癌患者早期治疗期间，升高的高敏CRP水平预测了左心室射血分数(LVEF)的下降，而B型利钠肽和心脏肌钙蛋白I则未显示相关性。类似地，Huimin等人的研究表明，CRP与接受治疗的直肠癌患者的复合终点（包括HF）风险相关。Wethal等人检查了586名睾丸癌幸存者，发现CRP与包括HF在内的复合终点风险之间存在类似联系。然而，这种关联无法被其他几项研究复制。通过使用大型癌症幸存者人群，我们的结果表明，CRP测量的低度炎症是癌症幸存者发展HF的重要且独立的风险因素。这表明CRP可能作为监测癌症治疗相关心血管毒性的生物标志物，而针对炎症的干预措施可能降低HF风险。
炎症增加癌症幸存者HF风险的确切机制尚未完全理解。然而，基于先前研究可以推测几种可能的机制。在癌症患者中，CRP、TNF-α和白细胞介素等炎症标志物通常升高，反映持续的炎症状态。特别是升高的CRP水平与癌症幸存者死亡风险增加相关。全身炎症已被证明激活肾素-血管紧张素系统和交感神经系统，导致血管阻力增加、心肌细胞肥大和凋亡。此外，促炎细胞因子可能损害心肌收缩力，影响左心室重构，并导致肺水肿和内皮功能障碍。氧化应激在癌症治疗相关心血管毒性中起着重要作用。活性氧过度积累激活核因子κB等途径，促进促炎因子释放并刺激肝脏CRP合成。这种炎症反应进而导致组织损伤，进一步加剧氧化应激，形成有害循环，可能导致HF的发展。此外，炎症已被证明加速衰老过程并促进正常组织（包括血细胞）中细胞的克隆扩增。最近的研究强调了不确定潜能克隆性造血作为不仅恶性肿瘤而且CVD（包括HF）风险因素的作用。需要注意的是，需要进一步研究才能充分阐明炎症如何增加癌症幸存者HF风险的潜在机制。
优势与局限
我们的研究有几个显著优势，增强了其有效性和可靠性。一个关键优势是利用了经过充分验证的英国生物银行数据库，该数据库提供了各种暴露因素的全面且可信的测量。该数据库对参与者的广泛而严格的随访有助于最小化观察性研究中常见的偏倚，如选择和回忆偏倚。此外，我们考虑了癌症患者中CVD患病率增加，以及在某些情况下CVD相关死亡风险高于癌症本身。通过将CVD和治疗药物作为协变量纳入分析，我们旨在解决这一潜在的混杂因素。重要的是，我们的发现表明，CRP水平升高对癌症幸存者新发HF的不利影响独立于基线合并CVD，表明CRP作为HF预测生物标志物在更广泛癌症幸存者中的潜在普遍适用性和适用性。
尽管有这些优势，必须承认我们研究的局限性。首先，我们没有专门分析不同的癌症阶段或考虑参与者接受的具体癌症相关治疗。这种详细信息的缺乏可能会限制我们对特定癌症阶段或治疗的发现的普遍适用性。此外，指南推荐的生物标志物如心脏肌钙蛋白和利钠肽未纳入我们的分析，无法与CRP的预测作用进行比较。这些生物标志物在CVD中具有既定的预后价值，它们的纳入可能提供额外的见解，并比较CRP在检测癌症幸存者新发HF方面的预测能力。此外，我们没有区分HF的具体类型。在解释我们研究结果时，必须考虑这些局限性，并认识到需要进一步研究来解决这些知识空白。
结论
本研究为CRP水平与癌症幸存者新发HF风险之间的关系提供了重要见解。研究结果突显了CRP作为监测癌症治疗相关心血管毒性生物标志物的潜在价值。未来研究应调查以减少炎症为重点的干预措施是否可能降低癌症幸存者的HF风险。
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