多发性硬化症（MS）是一种由功能失常的免疫反应攻击中枢神经系统（CNS）的脑和脊髓而引起的使人衰弱的神经系统疾病。是什么让我们的身体攻击自己？免疫系统无法区分“自身”和“非自身”实体，导致针对自身蛋白质（如髓鞘，它形成神经元的保护层）的过度自身免疫反应。
影响MS发病和进展的因素有很多，包括遗传易感性、环境触发因素，以及最近发现的肠道微环境。MS患者表现出肠道微生物群的改变，而肠道微生物群和微生物代谢物在塑造慢性自身反应性免疫反应中起着关键作用。然而，在试图定义这个“肠道-中枢神经系统轴”时，将肠道来源的信号传递给免疫系统以影响中枢神经系统自身免疫性炎症的细胞机制仍然知之甚少。
最近一项于2026年3月27日在线发表在《科学免疫学》（Science Immunology）期刊上的研究，揭示了肠道免疫反应作为神经炎症启动子的关键机制。这项研究由日本庆应义塾大学（Keio University）医学院消化内科和肝病学系的助理教授铃木翔平（Shohei Suzuki）博士和副教授杉野友久（Tomohisa Sujino）博士领导。
“越来越多的证据表明，肠道微生物群影响神经系统疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化症。然而，连接肠道微生物、肠道免疫和脑部炎症的机制仍不清楚。我们热衷于确定肠道免疫反应如何促进神经炎症性疾病，”杉野博士在解释他们研究的动机时说道。
基于他们先前的观察，即在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，一种多发性硬化症小鼠模型）中存在轻度肠道（回肠）炎症，作者们着手测试MS患者中是否存在类似的炎症。通过对肠道活检进行单细胞RNA测序，研究团队发现，在小鼠EAE模型以及MS患者的肠道中，炎症性Th17细胞都会积累，这提示了一种可能在人类疾病中活跃的保守的“肠道-中枢神经系统轴”。
在EAE小鼠和MS患者中，肠道上皮细胞（IEC）上调了抗原呈递途径。特别是，回肠中的上皮细胞表达更高水平的主要组织相容性复合体II类（MHC II），该分子将抗原呈递给CD4+ T细胞，而选择性地删除IEC中的MHC II会减少致病性Th17细胞的生成和疾病严重程度。
IEC通常不向免疫细胞呈递抗原。因此，研究团队进行了共培养实验来测试IEC的抗原呈递功能。他们的发现表明，IEC可以以MHC II依赖的方式直接呈递抗原，从而在肠道中启动CD4+ T细胞。值得注意的是，在这些实验中，IEC诱导了活化的CD4+ T细胞向Th17细胞极化。很明显，肠道是致病性CD4+ T细胞免疫激活的关键部位，这些细胞极化为促炎性Th17细胞。
为了研究Th17细胞是否直接贡献于中枢神经系统中的自身反应性细胞池，他们使用了表达Kaede蛋白的转基因小鼠，该蛋白在暴露于紫光时会从绿色荧光转变为红色荧光。这一模型使得精确追踪肠道固有层中诱导产生的致病性Th17细胞成为可能，这些细胞随后会迁移至脊髓并驱动神经炎症。
综上所述，这项研究揭示了IEC表达的MHC II在致病性Th17细胞扩增中的关键作用，而这些细胞在EAE期间会随后迁移至CNS，从而为肠道免疫反应与自身免疫性神经炎症性疾病之间提供了机制上的联系。这项里程碑式的研究表明，虽然全身循环允许T细胞在免疫组织之间交换，但肠道粘膜区室内的上皮-免疫相互作用本质上可以塑造大脑中的效应T细胞反应。
“虽然目前针对MS的疗法通常靶向B细胞，但我们的研究强调了肠道是一个重要的治疗靶点。调节肠道微生物群或IEC的抗原呈递活性代表了治疗自身免疫性神经系统疾病的新方法，”铃木博士在强调其发现的治疗意义时解释道。
让我们期待，对肠道粘膜免疫反应的更深入了解将有助于为像MS这样使人衰弱的神经系统疾病开发更好的疗法。
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