人类肠道微生物群是一个高度复杂且动态的生态系统，容纳了数万亿的微生物，主要是细菌，但也包括古菌、病毒和真核微生物。过去十年间，由于越来越多的证据将菌群失调与多种慢性非传染性疾病联系起来，对这一微生物群落的科学兴趣日益增长。肠道微生物群、其衍生的代谢物与宿主免疫系统之间错综复杂的相互作用是维持生理稳态的基础。这种平衡的破坏可能导致炎症性、代谢性和神经精神性疾病的发展。因此，肠道微生物群越来越被视为一个参与全身调节的代谢活跃器官。本综述旨在全面概述人类肠道微生物群，整合当前关于其空间组织、组成、生理功能、宿主相互作用机制及调节因素的知识。此外，本文还探讨了饮食、生活方式、衰老和环境因素如何塑造微生物群落及其功能输出，及其对健康和疾病的影响。通过综合微生物学、免疫学、代谢学和神经生物学的研究发现，本文强调了肠道微生物群在维持稳态中的核心作用，并提出了潜在的靶向干预策略。重要的是，尽管其重要性日益增长，但在健康科学教育中明显缺乏关于这一主题的专门材料和结构化课程，这凸显了增加教育资源以培养未来专业人才进行微生物群知情临床实践的必要性。
- 引言
人类肠道微生物群构成了一个高度复杂且动态的生态系统，容纳了数万亿的微生物，主要是细菌，但也包括古菌、病毒和真核微生物。过去十年间，由于越来越多的证据将菌群失调与多种慢性非传染性疾病联系起来，对这一微生物群落的科学兴趣日益增长。肠道微生物群、其衍生的代谢物与宿主免疫系统之间错综复杂的相互作用是维持生理稳态的基础。这种平衡的破坏可能导致炎症性、代谢性和神经精神性疾病的发展。因此，肠道微生物群越来越被视为一个参与全身调节的代谢活跃器官。本综述旨在全面概述人类肠道微生物群，整合当前关于其空间组织、组成、生理功能、宿主相互作用机制及调节因素的知识。此外，本文还探讨了饮食、生活方式、衰老和环境因素如何塑造微生物群落及其功能输出，及其对健康和疾病的影响。通过综合微生物学、免疫学、代谢学和神经生物学的研究发现，本文强调了肠道微生物群在维持稳态中的核心作用，并提出了潜在的靶向干预策略。重要的是，尽管其重要性日益增长，但在健康科学教育中明显缺乏关于这一主题的专门材料和结构化课程，这凸显了增加教育资源以培养未来专业人才进行微生物群知情临床实践的必要性。
1.1. 检索策略与筛选标准
使用PubMed数据库、Google Scholar检索平台和Elsevier DataSearch系统性地检索了同行评审文章。文献检索旨在识别探讨肠道微生物群与人类健康结果之间关系的相关研究。为确保方法学严谨性和筛选过程的透明度，应用了PRISMA清单来评估所选研究的质量和资格。这种方法允许结构化的筛选过程，并提高了本综述所包含文献的可靠性和可重复性。我们考虑了该领域最新和最显著的研究。引言部分的检索词为“microbiota” AND (“gastrointestinal tract” OR “oral” OR “gastric” OR “intestinal”) AND homeostasis NOT (disease OR pathology OR disorder OR cancer OR pathogenesis)；关于肠道微生物群组成和发育的检索词为“microbiota” AND (oral microbiota OR gastric microbiota OR intestinal microbiota OR colonic microbiota) AND composition AND “healthy individuals”；关于生理功能的检索词为“microbiota” AND (“gastrointestinal tract” OR “oral” OR “gastric” OR “intestinal”) AND (“neurotransmitters” OR “neuromodulation” OR “ brain gut axis”) NOT disease AND “immune system”；关于饮食和生活方式调节剂的检索词为(“diet” OR “lifestyle”) AND “gut microbiota composition” AND healthy NOT disease。
- 肠道微生物群的组成与发育
人类肠道微生物群是一个复杂且动态的微生物群落，其组成和结构受多种宿主和环境因素影响。测序技术的进步使得对肠道微生物的分类多样性以及它们在整个生命周期中建立和成熟的过程得以详细描述。这个微生物生态系统的组成在个体之间存在显著差异，并随时间演变，特别是在生命早期，微生物定植和免疫系统发育同时发生。理解肠道微生物群的分类组成及其在生命早期建立的驱动机制，对于阐明其在健康和疾病中的作用至关重要。
2.1. 分类组成
人类肠道微生物群主要由属于少数几个主要门类的细菌组成。其中，厚壁菌门和拟杆菌门是最丰富的类群，其次是较小比例的放线菌门、变形菌门和疣微菌门。总的来说，这些微生物群落构成了一个高度多样化的生态系统，估计有超过1500种微生物物种可能定植于人类胃肠道，尽管由于遗传、环境和生活方式相关因素，具体组成在个体间差异很大。宏基因组测序的进展还导致了不同微生物群落结构（通常称为肠型）的识别。这些肠型的特征在于特定细菌属的优势，最显著的是拟杆菌属、普雷沃氏菌属或瘤胃球菌属，并且被认为受长期饮食模式和生活方式因素的强烈影响。尽管厚壁菌门通常是肠道微生物群中最丰富的组成部分，但拟杆菌属作为关键生态调节剂已获得特别关注。这些细菌被认为是关键种，意味着它们在维持肠道生态系统的稳定性和功能方面发挥着不成比例的重要作用。在生理条件下，拟杆菌属物种有助于多糖消化、病原体排除、免疫系统调节以及宿主代谢和神经功能的调节等基本过程。
2.2. 生命早期定植
肠道微生物群的建立始于出生，是人类发育中的一个关键窗口期。最初的微生物定植受多种围产期和环境因素影响，包括分娩方式、母体微生物群组成、早期营养和抗生素暴露。顺产分娩的婴儿通常定植有类似于母体阴道和肠道微生物群的微生物群落，而剖腹产出生的婴儿则倾向于获得更接近母体皮肤和医院环境的微生物特征。这些早期微生物暴露的差异可能对微生物群组成和免疫系统发育产生持久影响。产后营养进一步塑造了婴儿期的微生物演替。特别是，母乳在促进有益细菌类群的生长方面发挥着基础性作用。母乳低聚糖是母乳中存在的复杂碳水化合物，作为微生物发酵的选择性底物，优先刺激双歧杆菌属和乳杆菌属等属的增殖。早期微生物定植与宿主免疫系统的成熟密切相关，有助于调节性T细胞的发育、粘膜免疫耐受的建立以及长期免疫抵抗力的增强。
2.3. 代谢与内分泌功能
肠道微生物群通过发酵在上消化道逃脱消化的复杂碳水化合物，在宿主代谢中发挥着基础性作用。这一发酵过程产生短链脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸，它们是结肠细胞的关键能量来源，并发挥抗炎、免疫调节和潜在的抗肿瘤作用。丁酸特别支持肠道上皮完整性，通过抑制组蛋白去乙酰化酶调节基因表达，并促进肠道屏障功能。除了产生短链脂肪酸，肠道微生物还有助于合成几种必需的微量营养素，包括B族维生素和维生素K。这些微生物代谢活动补充了宿主的营养需求，并影响全身代谢途径。此外，微生物群参与产生和调节多种生物活性化合物，包括神经递质如血清素、γ-氨基丁酸和多巴胺前体，这些物质有助于肠-脑轴内的信号传导。微生物群的另一个重要代谢功能涉及将膳食成分转化为生物活性代谢物。例如，膳食胆碱和肉碱被肠道细菌代谢为三甲胺，随后在肝脏中转化为氧化三甲胺，这是一种与心血管风险增加相关的化合物。此外，微生物代谢调节胆汁酸转化，产生影响脂质吸收、葡萄糖代谢和宿主代谢信号通路的次级胆汁酸。这些发现强调了饮食、微生物代谢和全身代谢健康之间的复杂相互作用。
2.4. 免疫调节与屏障功能
肠道微生物群在维持肠道屏障完整性和调节免疫稳态中起着关键作用。共生微生物刺激上皮细胞产生粘蛋白和抗菌肽，从而增强粘膜屏障并防止病原体定植。同时，微生物信号与肠道粘膜中的免疫细胞相互作用，促进调节性T细胞的发育，并刺激分泌性免疫球蛋白A的产生，这是粘膜免疫的关键组成部分。肠道相关淋巴组织约占人类免疫系统的70%，其发育和功能成熟高度依赖于微生物刺激。共生微生物与免疫细胞之间的持续相互作用促进了对有益微生物的免疫耐受，同时保持了对病原体作出反应的能力。微生物组成的改变可能破坏这种平衡。有益产短链脂肪酸细菌的减少，如普拉梭菌，与炎症性肠病和结直肠癌相关，凸显了微生物多样性在维持肠道健康中的重要性。菌群失调会损害上皮屏障完整性，增加肠道通透性，并促进慢性炎症，从而促进多种免疫介导和代谢性疾病的发展。
2.5. 调节肠道微生物群的关键因素
胃肠道微生物群的多样性和组成受多种宿主和环境因素影响。局部生理条件如pH梯度、氧浓度、营养物质可用性和肠道蠕动强烈影响沿消化道的微生物定植模式。此外，宿主相关因素，包括遗传、免疫活动、年龄、饮食和药物暴露，在决定微生物多样性和稳定性方面起着重要作用。饮食模式被认为是微生物群组成最有影响力的决定因素之一。富含植物纤维的饮食促进微生物多样性并支持产短链脂肪酸细菌的生长，而富含饱和脂肪和精制碳水化合物的饮食则与多样性降低和对菌群失调的易感性增加相关。
2.6. 菌群失调与疾病
菌群失调是指微生物组成失衡，特征是有益微生物的丧失和机会性病原体的扩张。这种状况与多种慢性疾病有关，包括炎症性肠病、肥胖症、2型糖尿病、过敏症、心血管疾病和结直肠癌。例如，在溃疡性结肠炎中，微生物多样性降低和产丁酸细菌的耗竭导致慢性肠道炎症和粘膜愈合受损。在外科手术环境中，菌群失调可能增加手术部位感染和术后并发症的易感性，特别是在接受长期抗生素治疗的患者中。
2.7. 治疗策略
已经开发出几种策略来恢复微生物平衡并改善健康结果：1) 益生菌和益生元：这些化合物促进有益微生物的生长和活性，并增强肠道屏障功能；2) 合生元：益生菌和益生元的组合已在溃疡性结肠炎等炎症性疾病中显示出有益效果；3) 粪菌移植：这种方法在治疗复发性艰难梭菌感染方面显示出高效性，并正在探索用于其他代谢和胃肠道疾病；4) 饮食调节：增加可发酵纤维和功能性食品的摄入，如发酵糙米或发芽大麦，可能发挥抗炎作用并促进微生物多样性；5) 优化手术方案：基于证据的策略，如氯己定皮肤准备和加速康复外科方案，可能有助于维持微生物组稳态并减少术后并发症。
- 肠道微生物群沿胃肠道的空间分布
尽管肠道微生物群的总体组成已被广泛描述，但认识到微生物群落并非均匀分布在胃肠道中这一点很重要。相反，它们表现出显著的空间变化，这是由局部理化条件的差异驱动的，包括pH、氧气可用性、营养梯度、宿主分泌物和肠道蠕动。这些环境因素沿胃肠道创造了独特的生态位，允许特定的微生物种群在特定区域定植和繁衍。因此，理解空间组织对于解释肠道微生物群的功能作用及其与宿主生理的相互作用至关重要。人类胃肠道拥有一个高度结构化的微生物生态系统，其组成和密度沿其解剖长度显著变化。这些空间变化主要由理化因素决定，如pH、氧气可用性、营养梯度、胆汁酸、免疫防御和肠道转运时间。因此，微生物密度和多样性从上消化道到下消化道逐渐增加，每个隔室都支持适应其环境条件的独特微生物群落。口腔是人体微生物多样性最高的环境之一，容纳了超过1000种已鉴定的微生物类群。这个生态系统的特征是在牙齿表面、舌头和粘膜组织上形成复杂的多物种生物膜。优势细菌属包括链球菌属、普雷沃氏菌属、梭杆菌属和韦荣球菌属，它们通过代谢交叉喂养和共聚集过程相互作用，稳定了口部微生物群落。这些微生物生物膜在维持口腔健康方面发挥着重要作用，但当生态平衡被破坏时，也可能导致龋齿和牙周病。食管拥有的微生物群落与口腔非常相似，这是由于唾液和吞咽微生物的持续通过。食管微生物群通常以链球菌属、普雷沃氏菌属和嗜血杆菌属等属为主。然而，局部条件如短暂的氧气暴露、上皮更新和蠕动运动限制了广泛的微生物定植。尽管其微生物密度相对于远端肠道区域较低，但食管微生物组因其在食管疾病（包括胃食管反流病和巴雷特食管）中的潜在作用而受到关注。胃由于其高度酸性的pH值（可低至1-2）而成为微生物生存最具挑战性的环境之一。因此，胃中的微生物密度远低于其他胃肠道隔室。尽管如此，一些耐酸微生物能够在这种环境中持续存在，包括链球菌科和肠杆菌科的成员。胃的一个关键微生物居民是幽门螺杆菌，这种细菌能够通过脲酶活性中和胃酸来定植胃粘膜。幽门螺杆菌的定植会深刻改变胃部微生物生态系统，通常导致细菌多样性降低，并促进慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌的发展。在小肠中，微生物密度相对于结肠仍然较低，但沿其长度逐渐增加。近端小肠，包括十二指肠和空肠，由于胆汁盐、消化酶、抗菌肽和快速的管腔流动的存在，含有相对稀疏的微生物种群。这些条件有利于兼性厌氧菌和快速生长细菌的生长，通常检测到的属包括乳杆菌属、链球菌属和变形菌门成员。当肠内容物向远端回肠移动时，环境条件变得更有利于微生物定植，包括氧气水平降低和转运时间延长。因此，微生物多样性和密度显著增加，微生物组成开始类似于结肠。结肠是人体中微生物密度最高的栖息地，含有高达10^14个微生物细胞，占肠道微生物群的大部分。结肠微生物组以细菌门厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门为主，变形菌门和疣微菌门贡献较小。结肠中的厌氧条件和延长的转运时间促进了在上消化道逃脱消化的膳食底物的广泛微生物发酵。这些底物包括复杂碳水化合物、抗性淀粉和膳食纤维，它们被转化为短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸。这些代谢物是结肠细胞的重要能量来源，并在调节宿主代谢、免疫功能和肠道屏障完整性中发挥关键作用。除了管腔微生物种群外，结肠粘膜层还拥有适应富含粘液环境的特化微生物群落。降解粘蛋白的细菌如阿克曼氏菌和瘤胃球菌属有助于粘液屏障的更新和重塑，从而支持粘膜稳态和宿主-微生物相互作用。这些微生物群落的空间组织，区分管腔相关和粘膜相关种群，代表了影响肠道健康和疾病易感性的另一个生态复杂性水平。
- 病毒组与古菌组的整合
尽管细菌群落沿胃肠道的空间组织代表了肠道微生物生态学的一个关键方面，但细菌并非居住在这个环境中的唯一微生物。高通量测序和宏基因组技术的进展揭示了肠道生态系统也包含多样化的病毒和古菌群落，它们4. 病毒组与古菌组的整合
尽管细菌群落沿胃肠道的空间组织代表了肠道微生物生态学的一个关键方面，但细菌并非居住在这个环境中的唯一微生物。高通量测序和宏基因组技术的进展揭示了肠道生态系统也包含多样化的病毒和古菌群落，它们与细菌种群密切相互作用。这些额外的微生物领域有助于肠道微生物组的整体复杂性、稳定性和功能能力。因此，对肠道微生物生态系统的全面理解需要考虑不仅细菌种群，还有共存在肠道环境中的病毒组和古菌组。近年来，宏基因组测序的进展揭示肠道生态系统还包括多样化的病毒和古菌群落。这些微生物领域，统称为病毒组和古菌组，对肠道微生物组的生态稳定性、代谢功能和进化动力学做出了重要贡献。
肠道病毒组主要由噬菌体（感染细菌的病毒）组成，是肠道生态系统中高度多样化和动态的组成部分。在人类肠道中鉴定出的最丰富的病毒群包括有尾噬菌体目、微小噬菌体科和最近发现的Assphages的成员。噬菌体通过裂解和溶原复制周期在塑造细菌群落结构方面发挥着基础性作用。在裂解周期中，噬菌体感染并裂解细菌细胞，从而调节细菌种群大小。相反，在溶原周期中，噬菌体基因组作为原噬菌体整合到细菌染色体中，可能改变细菌基因表达和代谢能力。
通过这些机制，噬菌体充当微生物多样性和生态平衡的重要调节剂。它们还促进细菌宿主之间的水平基因转移，有助于传播涉及代谢途径、抗生素抗性和毒力的基因。这个过程可以驱动肠道环境内的快速微生物适应。除了对细菌种群的调节作用外，噬菌体还有助于肠道微生物组的生态恢复力。环境扰动，如饮食改变、感染或抗生素暴露，可能破坏微生物群落结构。病毒群落可以通过选择性地靶向优势细菌种群和促进微生物更替来帮助恢复生态平衡。研究表明，更大的病毒多样性与增加的生态系统稳定性相关，而病毒组多样性降低则与菌群失调和多种疾病状态有关，包括炎症性肠病和肥胖症。
古菌组代表了肠道微生物群中另一个重要但历史上未被充分探索的组成部分。尽管古菌通常不如细菌和病毒丰富，但它们在肠道微生物代谢中起着关键作用。人类肠道古菌组以产甲烷古菌为主，特别是史氏甲烷短杆菌，它们专门利用细菌发酵过程中产生的氢气和二氧化碳来产生甲烷。这种代谢相互作用说明了肠道生态系统内微生物互养的一个关键例子。在细菌发酵膳食碳水化合物过程中，氢气作为代谢副产物产生。过量的氢气可以通过改变氧化还原平衡和降低代谢效率来抑制细菌发酵过程。产甲烷古菌通过消耗氢气来缓解这一限制，从而维持细菌代谢的有利热力学条件。因此，氢气的去除提高了细菌发酵效率，并促进增加了有益短链脂肪酸的产生。通过这种代谢合作，产甲烷古菌间接影响宿主能量收获和肠道代谢活动。古菌丰度的变化与多种生理和病理状况有关。例如，史氏甲烷短杆菌水平升高与便秘型肠易激综合征相关，可能是由于甲烷介导的肠道转运减慢。相反，古菌种群的改变也与代谢紊乱如肥胖症有关。总之，细菌微生物群、病毒组和古菌组形成了一个高度互联和动态的微生物生态系统。理解这些微生物领域之间的相互作用对于形成更全面的肠道微生物组功能及其对人类健康和疾病影响的视角至关重要。
- 人类微生物群的生理功能
除了其组成多样性和沿胃肠道的空间组织外，人类微生物群还执行着对维持宿主稳态至关重要的广泛生理功能。正如前几节所讨论的，肠道微生物生态系统不仅由细菌组成，还包括病毒和古菌，它们彼此之间以及与宿主之间动态地相互作用。这些微生物群落形成了一个高度整合的生物系统，能够影响多种生理过程。人类微生物群定植于多个解剖部位，包括胃肠道、皮肤、呼吸系统和泌尿生殖道。然而，肠道，特别是结肠，代表了人体中微生物密度最高的栖息地。据估计，人体中微生物细胞的总数可与人类体细胞的数量相媲美，强调了宿主与其常驻微生物之间的密切共生关系。这些微生物不仅仅是被动的定植者，它们集体充当一个代谢活跃的器官，有助于消化、营养合成、免疫调节和全身代谢平衡。微生物组研究的进展表明，微生物群落调节关键代谢途径，参与免疫系统的发育和调节，并介导肠道与肝脏、大脑和心血管系统等远端器官之间的双向通信。通过产生代谢物、信号分子和微生物相关分子模式，微生物群发挥着局部和全身的生理效应。以下各节总结了肠道微生物群的主要生理功能，重点关注其在维持肠道屏障完整性、调节代谢和营养可用性、塑造免疫反应以及介导肠道与其他器官之间通信中的作用。
5.1. 维持肠道屏障
肠道微生物群的核心生理作用之一是维持肠道屏障的完整性。肠道屏障由几个结构和功能成分组成，包括上皮细胞层、紧密连接蛋白、粘液层、抗菌肽和免疫防御。这些元素共同形成一个选择性屏障，将管腔微生物和抗原与底层宿主组织隔开，同时允许营养物质和水分的吸收。微生物群积极参与该屏障的维护和调节。共生微生物刺激杯状细胞产生粘液，增强紧密连接蛋白的表达和排列，并促进免疫球蛋白A的分泌，这有助于中和病原体并阻止其粘附到上皮表面。根据Wells等人（2022）的研究，这些相互作用在维持粘膜稳态和抵抗病原体定植中起着关键作用。Quirós和Nusrat（2018）将肠上皮和固有层描述为“将管腔内容物与宿主组织分开的选择性屏障”，强调了微生物群-宿主相互作用在维持上皮完整性中的重要性。实验证据进一步支持了这一概念。对无菌小鼠的研究表明，与定植了共生微生物群的小鼠相比，它们表现出上皮再生受损和肠道伤口愈合速度较慢，表明微生物信号对于有效的上皮修复至关重要。某些细菌类群直接有助于上皮的维持和再生。例如，乳杆菌属的物种通过涉及活性氧的信号通路促进肠道干细胞的增殖。同时，阿克曼氏菌是一种在肠道粘液层缺氧区域富集的粘蛋白降解细菌，有助于粘膜重塑和上皮修复过程。这些相互作用说明了微生物群在维持肠道屏障稳定性和防止微生物易位中的重要作用。
5.2. 代谢与营养功能
肠道微生物群通过参与宿主酶无法单独处理的膳食成分的消化，在宿主代谢中发挥着基础性作用。复杂碳水化合物，如膳食纤维、抗性淀粉和某些低聚糖，大部分未经消化而到达结肠，在那里被厌氧微生物发酵。这一发酵过程产生短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸，它们是肠道生态系统内的关键代谢中间体。短链脂肪酸执行多种重要的生理功能。丁酸是结肠细胞的主要能量来源，并支持上皮屏障完整性，而丙酸和乙酸参与肝脏糖异生、脂质代谢和全身能量调节。除了代谢作用外，短链脂肪酸作为信号分子，能够通过与宿主受体和表观遗传机制的相互作用来调节基因表达、免疫反应和炎症通路。微生物群还通过合成必需的微量营养素，包括维生素K和几种B族维生素，来促进宿主营养。此外，微生物代谢影响脂质和碳水化合物的消化和吸收，从而影响整体能量平衡。Nicholson等人（2012）将肠道微生物群描述为一个代谢器官，能够从宿主原本无法获取的膳食底物中提取额外能量。支持这一概念的证据来自研究表明，与常规定植的动物相比，无菌动物表现出减少的脂肪储存和改变了的代谢特征。虽然这种代谢能力有利于能量收获，但微生物组成的改变也可能导致代谢紊乱，如肥胖症和代谢综合征。
5.3. 免疫系统调节
肠道微生物群的另一个基本功能是免疫系统的调节和成熟。从生命早期开始，微生物抗原与宿主免疫细胞之间的相互作用塑造了先天性和适应性免疫反应。这个过程促进了对有益共生微生物的免疫耐受，同时保持了对病原体有效反应的能力。微生物群通过产生代谢物、呈递微生物抗原以及释放与宿主模式识别受体相互作用的微生物相关分子模式来影响免疫发育。这些相互作用调节免疫信号通路，并有助于建立适当的免疫阈值，这种现象被称为“条件性免疫”。在生命早期，微生物暴露在免疫成熟中起着特别重要的作用。在婴儿期，母体微生物群和微生物代谢物的定植有助于粘膜免疫结构和调节通路的发展。母乳通过提供母乳低聚糖进一步支持这一过程，这些低聚糖作为益生元，选择性地刺激有益细菌（如双歧杆菌和乳杆菌）的生长。这些微生物有助于病原体排除，并促进调节性免疫群体的发展。研究表明，肠道微生物群刺激调节性T细胞以及非常规T细胞群体（如粘膜相关恒定T细胞和不变自然杀伤T细胞）的积累。这些免疫群体共同帮助维持长期的免疫耐受和稳态。
5.4. 肠道-器官通信
除了在肠道中的局部作用外，微生物群通过与远端器官的双向通信发挥全身性影响。这种相互作用通过多种途径发生，包括代谢、内分泌、免疫和神经信号机制。总的来说，这些相互作用形成了几个相互连接的生理轴，如肠-肝轴、肠-脑轴、肠-肾轴和肠-皮肤轴。肠-肝轴是微生物介导的器官通信研究最深入的例子之一。在肠道中产生的微生物代谢物、微生物组分和胆汁酸衍生物可以进入门静脉循环并到达肝脏，在那里它们影响代谢调节、免疫反应和解毒过程。类似地，肠-脑轴代表了一个连接中枢神经系统、肠神经系统和肠道微生物群的复杂通信网络。这种相互作用通过神经通路（如迷走神经）以及通过循环代谢物、激素和免疫介质发生。通过这些机制，微生物群可以影响食欲调节、压力反应和情绪行为。正如Dicks（2024）所指出的，人类心理健康受到中枢神经系统、肠神经系统和肠道微生物群落之间内在相互作用的强烈影响。
5.5. 微生物群与神经系统
微生物群在调节肠神经系统和中枢神经系统方面也发挥着重要作用。微生物代谢物和信号分子影响神经元活动、神经免疫相互作用和神经递质的产生。几种肠道微生物能够产生或调节神经递质，包括血清素、多巴胺、γ-氨基丁酸和去甲肾上腺素。例如，多形拟杆菌已被证明影响肠神经系统内的神经元密度和神经胶质细胞活动。同时，乳杆菌属的物种刺激乙酰胆碱的产生，这对调节肠道蠕动很重要。据估计，人体约80-90%的血清素是在胃肠道中产生的，很大程度上受微生物活动的影响。这种微生物调节的改变会影响肠道通透性，并可能导致情绪和情绪调节的紊乱。此外，某些细菌如粪肠球菌参与从L-多巴合成多巴胺，将微生物代谢与涉及动机、认知和行为的神经过程联系起来。
5.6. 代谢稳态
最后，肠道微生物群在全身代谢稳态中起着核心作用。微生物群落调节从食物中提取能量，影响脂质和葡萄糖代谢，并调节胰岛素敏感性。来自微生物发酵的短链脂肪酸作为关键代谢调节剂，影响肝脏糖异生、脂肪组织代谢和食欲信号。Nicholson等人（2012）强调，微生物代谢物充当宿主与其环境之间的代谢介质，强化了微生物群作为代谢器官的概念。此外，肠道微生物与肝脏代谢之间的相互作用构成了肠-肝轴的基础，这对于维持肝脏代谢平衡至关重要。微生物介导的代谢调节的一个重要例子涉及胆汁酸。肠道微生物将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，这影响脂质吸收并调节参与葡萄糖和脂质代谢的信号通路。这些过程的失调与代谢性疾病的发展有关，包括非酒精性脂肪肝病、2型糖尿病和动脉粥样硬化。
- 宿主-微生物群相互作用机制
前几节描述的生理功能源于宿主与肠道微生物群之间复杂的分子相互作用网络。这些相互作用涉及代谢信号、免疫调节、神经内分泌通信和上皮调节。通过这些机制，微生物群有助于维持肠道稳态，同时影响全身生理过程。胃肠道的共生微生物群在调节免疫反应、维持上皮屏障完整性和控制炎症过程中起着核心作用。临床和实验研究表明，微生物代谢物，包括短链脂肪酸、多胺和色氨酸衍生物，是宿主-微生物群通信中的关键介质。这些分子增强上皮防御，调节炎症信号通路，并促进免疫耐受。由于这种代谢和免疫影响，能够改变微生物组成的策略，如饮食干预、益生元、益生菌和粪菌移植，已成为恢复有益代谢特征和预防慢性炎症性疾病的有前景的方法。
6.1. 免疫系统相互作用
宿主-微生物群相互作用的一个基本机制涉及肠道微生物与宿主免疫系统之间的双向通信。在哺乳动物中，免疫系统对肠道微生物群落保持持续监视，同时耐受有益的共生生物。这种通信主要通过涉及T淋巴细胞，特别是Th17细胞和B淋巴细胞的相互作用介导。这些免疫细胞促进微生物群与宿主组织之间的信号传递，同时促进抗菌肽和免疫球蛋白A的分泌。IgA通过中和病原体和阻止微生物粘附到上皮表面，在粘膜免疫中起着关键作用。通过这些机制，建立了一个局部免疫防御回路，补充了上皮层和肠道粘液屏障提供的机械保护。在肠道粘膜中，共生细菌释放短链脂肪酸，刺激粘液分泌和抗菌分子的产生。这些反应增强了对病原体的免疫保护，同时防止有害物质吸收到肠道淋巴管中。除了IgA介导的保护外，微生物代谢物还调节免疫细胞分化。某些细菌类群，如分节丝状细菌和像阿克曼氏菌这样的物种，诱导Th17细胞、CD8+ T细胞和B细胞的分化，从而增强免疫反应和免疫球蛋白的产生。相反，罗伊氏乳杆菌促进耐受性上皮内淋巴细胞的发展，有助于对共生微生物的免疫耐受。
6.2. 模式识别受体与分子信号
宿主上皮和免疫细胞通过模式识别受体，特别是Toll样受体和NOD样受体检测微生物信号。这些受体识别来自共生微生物的微生物相关分子模式，并启动受控的信号反应，调节免疫激活和上皮稳态。微生物代谢物和结构成分与肠上皮细胞上表达的TLR相互作用，包括与粘膜下神经丛神经元建立直接连接的特化肠内分泌细胞。例如，细菌代谢物可以激活TLR2信号通路，触发受控的炎症反应，刺激上皮增殖并促进肠神经系统的成熟。这些相互作用说明了微生物信号如何影响肠道内的免疫和神经发育。重要的是，肠神经系统的发育主要发生在出生后时期，并受到通过母乳喂养传递的母体微生物群的强烈影响。实验模型表明，母乳含有细胞因子和神经营养因子，有助于肠神经元成熟和免疫调节。
6.3. 菌群失调与宿主神经内分泌调节
宿主-微生物群相互作用的破坏可能导致菌群失调，这是一种以有益微生物丧失、潜在致病物种丰度增加和微生物多样性降低为特征的状况。菌群失调与多种炎症、代谢和神经疾病有关。宿主生理因素，特别是压力，可以显著影响微生物组成。压力激活神经内分泌途径，释放激素如糖皮质激素、促肾上腺皮质激素和儿茶酚胺。这些激素到达肠道管腔并直接影响细菌生理。实验研究表明，压力激素可以刺激细菌增殖，通过微生物受体改变细菌基因表达，以剂量依赖性方式影响细菌运动性，并促进生物膜形成和上皮粘附。这些发现强调了宿主神经内分泌活动对微生物生态的强烈影响。
6.4. 微生物群-肠-脑轴
宿主-微生物群相互作用的另一个重要层面涉及肠道微生物群与中枢神经系统之间的通信。这种通信通过多种相互关联的途径发生，包括神经、内分泌、免疫和代谢机制，并构成了微生物群-肠-脑轴的基础。肠道微生物通过迷走神经信号、循环代谢物、免疫介质和微生物神经递质产生与中枢神经系统相互作用。通过这些机制，微生物群可以影响胃肠蠕动、情绪行为和认知功能。中枢神经系统也通过调节交感神经和副交感神经活动对肠道环境施加反向调节，这影响肠道蠕动、分泌功能和免疫反应。此外，由神经系统释放的压力相关介质可以改变微生物基因表达和群落组成。这种双向通信支持了宿主-微生物组互惠关系的概念，其中宿主提供营养和保护机制，而微生物群产生有益的代谢物并支持免疫耐受。
6.5. 造血与免疫细胞发育的调节
微生物群还通过TLR信号和微生物代谢物刺激骨髓生成，影响全身免疫发育。这些信号促进骨髓中嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞的成熟。尽管微生物群不会直接改变造血干细胞的发展，但它影响它们在特定组织内的功能适应。此外，肠道树突状细胞在将微生物信号转化为全身免疫反应中起着重要作用。这些细胞捕获微生物抗原并在肠系膜淋巴结中呈递，从而激活适应性免疫反应。共生微生物可以通过上皮损伤、树突状细胞直接取样或通过位于派伊尔氏结中的特化M细胞运输进入免疫监视途径。一旦被激活，免疫反应通过包括具有双受体的T细胞扩增、细胞因子介导的激活以及涉及模拟宿主分子的微生物抗原的分子拟态等机制进行调节。微小RNA进一步促进了这些调节过程。诸如miR-21和miR-31等分子在炎症反应期间影响肠道通透性和上皮增殖，从而在分子水平上调节宿主-微生物群相互作用。
6.6. 神经-免疫-上皮协调
肠道巨噬细胞与肠神经元之间的协调代表了宿主-微生物群相互作用的另一个重要机制。这种神经免疫网络调节肠道蠕动、组织修复和免疫监视。肠神经系统通过蠕动和分泌模式影响微生物组成，而微生物代谢物调节肠壁内的神经元功能和密度。巨噬细胞和肠神经元通过信号分子如骨形态发生蛋白-2和集落刺激因子-1进行通信，这些分子协调肠道蠕动和免疫反应。压力可能通过增加肠道通透性来破坏这个调节网络。激素对上皮和免疫细胞的影响，以及肥大细胞激活，削弱了紧密连接，并允许微生物易位穿过上皮屏障。这个过程激活巨噬细胞中的TLR信号，并触发以促炎细胞因子释放为特征的炎症级联反应。结果，可能发展出一个涉及上皮功能障碍、菌群失调和全身性炎症的病理循环。
6.7. 微生物群与肠道血管生成
肠道微生物群也影响肠道内的血管发育。微生物配体可以激活内皮细胞上表达的TLR，触发MAPK和NF-κB等细胞内信号通路，刺激血管生成因子的产生。饮食因素强烈调节这一过程。高脂饮食增加肠道通透性并促进刺激血管生成的促炎反应。这些血管变化可能导致代谢性和炎症性疾病的进展。
6.8. 衰老与微生物群驱动的炎症
随着年龄增长，肠粘膜经历进行性功能衰退，其特征是上皮再生减少、肠道通透性增加、IgA产生减少和微生物多样性降低。此外，保护性微生物代谢物，特别是短6.8. 衰老与微生物群驱动的炎症
随着年龄增长，肠粘膜经历进行性功能衰退，其特征是上皮再生减少、肠道通透性增加、IgA产生减少和微生物多样性降低。此外，保护性微生物代谢物，特别是短链脂肪酸的产生下降。这些改变导致了一种被称为“炎症性衰老”的慢性低度炎症状态，这种状态与代谢性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病有关。肠道微生物群在这些过程中的核心作用凸显了肠道是年龄相关生理衰退的关键调节枢纽。
- 微生物群、饮食与生活方式
肠道微生物群的组成和代谢活性高度动态，并受到多种环境和宿主相关因素的影响，包括抗生素暴露、饮食习惯、生活方式、年龄和地理位置。这个微生物生态系统的重要性在于，大约95%的微生物产物，特别是来自纤维发酵的代谢物，直接与胃肠生理、血压调节、昼夜节律控制以及神经和免疫功能相关。在这些因素中，饮食是微生物群组成和功能最强大的调节剂之一。
7.1. 饮食模式与微生物组成
关于不利的饮食模式，以高摄入红肉、精制碳水化合物、加工食品和糖为特征的西方饮食与微生物菌群失调有关。这种饮食模式破坏了胆汁酸代谢并改变了微生物代谢途径，促进了全身性炎症。这些改变可能导致神经炎症过程，包括小胶质细胞激活和神经可塑性降低，这些与认知衰退和神经退行性疾病有关。相反，富含纤维、水果、蔬菜、全谷物和坚果的健康饮食模式与增加的微生物多样性和有益代谢活动相关。i) 植物性饮食和纯素饮食：这种类型的饮食促进碳水化合物发酵细菌的生长，并增加短链脂肪酸如丙酸和丁酸的产生。这些代谢物调节代谢途径并减少炎症信号，从而降低心血管疾病和2型糖尿病的风险；ii) 地中海饮食：因其对微生物群组成的有益影响而广受认可。这种饮食模式促进微生物产生短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸，它们发挥抗炎和代谢调节作用。此外，坚持地中海饮食会增加微生物多样性，减少氧化应激标志物，并降低促炎细胞因子，同时增加抗炎介质。这些变化有助于预防和管理慢性疾病如肥胖症和2型糖尿病。
在整个生命过程中，怀孕期间的母体饮食强烈影响母体微生物群组成和微生物代谢物产生。富含水果和蔬菜的饮食会增加微生物多样性和短链脂肪酸产生，这些代谢物可以穿过胎盘，对发育中的胎儿产生抗炎和代谢作用。母乳通过提供益生菌和母乳低聚糖形式的益生元，进一步促进微生物群发育。这些化合物支持免疫发育，并保护婴儿免受感染和炎症性疾病的侵害。在老年人中，饮食对微生物群的调节与炎症、虚弱和认知功能的改善有关。研究表明，保持身体健康的百岁老人粪便中短链脂肪酸浓度高于较年轻的老年人，这支持了微生物代谢物在健康衰老中的保护作用。
7.2. 运动与肠道微生物群
体力活动是影响微生物群组成和代谢活性的另一个重要宿主因素。运动促进有利的微生物代谢特征，其特点是短链脂肪酸，特别是丁酸的产生增加。丁酸具有多种生理作用，包括为结肠细胞提供能量、调节基因表达、维持肠道屏障完整性和调节免疫反应。通过激活信号通路，微生物代谢物影响骨骼肌代谢和能量利用。此外，运动诱导的肌因子发挥抗炎作用，间接支持微生物稳态。然而，过度或长时间的体力活动，如超级耐力运动，可能会暂时破坏微生物群平衡并诱导短暂的免疫抑制。因此，有时推荐为高性能运动员提供包括益生元和益生菌补充剂在内的营养策略。
7.3. 睡眠与微生物节律
睡眠模式也影响微生物群组成和代谢活动。急性睡眠剥夺已被证明会改变微生物丰富度和β多样性，导致全身性炎症和血脑屏障破坏。慢性睡眠剥夺进一步激活下丘脑-垂体-肾上腺轴并增加肠道通透性，这可能会加剧炎症反应和认知障碍。
- 结论
人类肠道微生物群代表了一个高度动态和空间组织的生态系统，其组成不仅限于细菌，还包括病毒、古菌和真菌，共同塑造了宿主的代谢、免疫和神经内分泌格局。其生理贡献是多方面的，包括维持肠道屏障完整性、调节免疫反应、将膳食底物发酵成生物活性代谢物，以及参与关键器官-微生物群轴，如肠-脑和肠-肝通路。宿主-微生物群相互作用通过分子信号、模式识别受体、免疫细胞和神经免疫回路进行协调，创建了一个对稳态至关重要的互惠网络。包括饮食、运动、睡眠和衰老在内的环境因素对微生物组成和功能输出产生深远影响，菌群失调直接与代谢、炎症和神经退行性疾病相关。对这些相互作用日益增长的理解强调了以微生物群为靶点的干预措施（包括益生菌、益生元、饮食策略和粪菌移植）在恢复菌群平衡和改善全身健康方面的潜力。随着研究的进展，整合多组学方法和机制研究对于揭示宿主-微生物群相互作用的复杂性并实现个体化疾病预防和治疗策略至关重要。最终，肠道微生物群不仅作为一个微生物群落出现，而且作为人类健康的核心调节者，其维护和调节在整个生命周期中至关重要。
尽管在理解肠道微生物群方面取得了重大进展，但宿主-微生物组相互作用的许多方面仍有待探索，特别是病毒组、古菌组和真菌组的功能作用。未来的研究整合多组学、空间图谱和纵向研究，对于阐明微生物群落、代谢物与全身健康之间的因果关系至关重要。针对个体微生物群特征定制的个性化干预措施，结合饮食和生活方式优化，有望预防和治疗代谢、免疫和神经退行性疾病。此外，阐明微生物群驱动肠-脑及其他器官轴调节的潜在机制，可能为针对认知、情绪和整体适应性的治疗策略开辟新途径。
资助
本研究由门多萨大学医学院通过2025-2026年教席研究项目计划资助，由Bazzocchini博士指导。
参考文献
[此处省略，因包含大量URL链接，已按要求删除]
免责声明/出版商说明：所有出版物中的陈述、观点和数据仅属于个别作者和贡献者，而非MDPI和/或编辑。MDPI和/或编辑对因内容中提及的任何想法、方法、说明或产品而导致的任何人身伤害或财产损失不承担责任。
版权声明：© 2026 作者。被许可方为瑞士巴塞尔的MDPI。本文是根据知识共享署名许可协议的条款和条件分发的开放获取文章。
【全文结束】