加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心（UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center）的研究人员发现了一种潜在的新策略，可使用现有自身免疫药物预防甚至逆转免疫检查点抑制剂引起的1型糖尿病——这是癌症免疫治疗的一种罕见但危及生命的副作用。
这项发表在《JCI Insight》上的研究，识别出一组与免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病有关的新型免疫细胞，并表明JAK抑制剂——一种已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于银屑病和关节炎等疾病的药物——可以在临床前模型中阻止对胰腺中胰岛素分泌细胞的自身免疫攻击，甚至在某些情况下逆转损伤。
研究指出了一种新的方法，可在不削弱癌症治疗效果的前提下，保护患者免受这种严重的内分泌相关并发症影响——目前尚无有效手段可预防或逆转该副作用。
“这是我们首次找到有意义干预这些毒副作用的方法，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院（David Geffen School of Medicine）内分泌、糖尿病和代谢科助理教授、该研究资深作者Melissa Lechner博士表示。“随着越来越多患者接受早期和可能治愈性癌症的免疫治疗，防止长期自身免疫损伤正成为幸存者护理中的关键部分。这项研究使我们更接近在不损害治疗救命效果的前提下保护患者。”
像帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）这样的检查点抑制剂通过激活免疫系统攻击肿瘤，彻底改变了癌症治疗，但它们也可能引起严重的自身免疫副作用。超过三分之二接受这些治疗的患者会出现某种形式的免疫相关毒性反应。
虽然罕见，但最严重的一种是1型糖尿病，影响约1-2%的患者，且通常是永久性的。近90%发展为该病的患者需要重症监护治疗以应对危及生命的并发症，并终身依赖胰岛素。
为了更好地理解由免疫检查点抑制剂引发的这种1型糖尿病的机制，Lechner及其团队分析了小鼠模型中的免疫反应，以识别导致这种毒性的免疫细胞群。
过去的研究主要集中在CD8+ T细胞上，但研究团队发现，一种此前未被认识到的免疫细胞群体——CD4+ T滤泡辅助细胞（Tfh细胞）——在癌症免疫治疗过程中对胰腺中胰岛素分泌β细胞的强烈自身免疫攻击中发挥了主要作用。这些细胞产生两种关键信号分子——IL-21和干扰素γ（IFNγ），推动了对胰腺的免疫攻击。
随后，研究团队测试了JAK抑制剂（可阻断IL-21和IFNγ通路）是否可以预防小鼠中免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病。他们发现，这种治疗不仅阻断了IL-21和IFNγ的作用，还减少了Tfh细胞的数量，并在某些情况下恢复了正常的血糖水平，表明其不仅具有预防潜力，还可能逆转疾病进程。
“这是首次研究识别出Tfh细胞和IL-21/IFNγ通路是检查点抑制剂引发的1型糖尿病的关键驱动因素，”Lechner表示。“更重要的是，我们证明这一通路可以通过一种已获FDA批准并广泛可用的药物进行靶向治疗，而不会削弱免疫系统对抗癌症的能力。”
该研究团队此前还发现，相同的细胞群体也参与了检查点抑制剂引起的甲状腺毒性，表明多种自身免疫副作用可能存在共同机制。
“这些CD4+ T细胞似乎在不同的自身免疫毒性中扮演共同角色，”Lechner表示。“它们甚至可能作为预测性生物标志物，用于在症状出现前识别高风险患者。”
目前，该团队正在筹备一项首次在人体中进行的临床试验，以测试该方法在免疫治疗后出现糖尿病的癌症患者中的应用。
“如果我们能让免疫治疗更安全，特别是对于那些有自身免疫病史、常常被排除在试验之外的患者，我们就能扩大这些疗法的适用范围，”Lechner说。“我们也可以开始为成千上万受永久副作用困扰的患者提供真正的解决方案。”
本研究的第一作者包括加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院研究助理Nicole Huang和加州大学旧金山分校医学院学生Jessica Ortega。
更多信息：JCI Insight (2025). DOI: 10.1172/jci.insight.188843
期刊信息：JCI Insight
提供单位：加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）
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