日本研究人员开发出一种独特的纳米载体技术，能够将治疗性抗体直接递送至癌细胞内部的靶向抗原，标志着靶向癌症治疗领域的重要突破。这项研究成果于2025年6月4日发表在《Journal of Controlled Release》期刊上。
该系统利用金属-多酚网络结构，成功逃逸内体，实现了细胞内抗体的靶向输送，从而抑制肿瘤生长并增强抗癌活性，使其成为靶向癌症治疗的一种有效工具。
突破细胞屏障：基于多酚的纳米载体用于抗体递送
人体免疫系统产生一种Y形蛋白——抗体，用于识别并中和入侵物质。治疗性抗体是基于天然抗体设计的特殊蛋白质，通过识别肿瘤表面的独特标记或抗原来靶向癌细胞。这些蛋白质在保护健康组织的同时，帮助免疫系统更有效地对抗癌症。
尽管治疗性抗体在靶向癌细胞表面方面已被证明有效，但由于无法穿越细胞膜并逃逸内体捕获——即分子被困在细胞内的膜结合区室（内体）中的过程，其在细胞内部的疗效受到限制。为克服这一障碍，研究人员正在探索多种方法以防止抗体被内体捕获。
由日本东京科学大学（Institute of Science Tokyo）化学与生命科学实验室助理教授本田裕人（Yuto Honda）和西山信宏（Nobuhiro Nishiyama）教授领导的研究团队，采用存在于葡萄酒中的多酚化合物，开发出一种装载抗体的新型纳米机器。
这项技术的研发还得到了神奈川县产业促进中心纳米医学创新中心（Kawasaki Institute of Industrial Promotion）的支持。
研究详细描述了金属-多酚网络（MPN）聚合物纳米载体的构建，该载体可将治疗性抗体精确递送至癌细胞内部。该策略利用了多酚所具有的内体逃逸与抗体分布特殊机制。
“我们开发了一种由多酚、聚乙二醇（PEG）和金属离子组成的纳米机器来包裹抗体。一旦进入细胞内部，金属离子-多酚网络会引发缓冲效应，导致内体破裂，从而释放抗体至目标位置。”
——东京科学大学助理教授 本田裕人（Yuto Honda）
研究人员首先将一种多酚化合物——单宁酸（TA）与PEG结合，构建了PEG-TA纳米载体系统。由于PEG具有良好的生物相容性和“隐形”特性，可有效稳定该系统。
随后，PEG-TA分子与治疗性抗体和三氯化铁（Fe3+金属离子）结合，形成装载抗体的MPN复合物。研究人员使用透射电子显微镜和荧光相关光谱技术对其性质进行了分析，这些纳米机器直径为30纳米。
研究人员在体外评估了该系统的递送和细胞吸收效率，并在原位耐药性乳腺癌小鼠模型中验证了其抗肿瘤活性。结果显示，这些纳米机器在血液循环中表现出高度稳定性，并能被肿瘤细胞高效吸收，与未治疗对照组相比，肿瘤生长降低了20%。显著的抗肿瘤效果归因于抗体释放机制的创新。
当纳米机器被肿瘤细胞吸收后，它们被内体捕获。由于内体内部的酸性pH环境，MPN与抗体分离，释放出的MPN从内体外部吸收质子和反离子，产生缓冲效应。
这会破坏内体膜并增加内体内部的渗透压。当内体破裂时，分离的抗体被释放，并可与细胞内部的抗原靶标结合。
研究还显示，抗S100A4抗体的成功递送恢复了肿瘤抑制蛋白p53的功能，从而引发肿瘤细胞死亡。此外，该治疗显示出较低的毒性。
本田表示：“我们的研究标志着开发下一代细胞内抗体疗法的重要一步。我们设计的非阳离子、生物相容且可系统注射的MPN系统，可能将其应用扩展到癌症以外的领域，为下一代药物靶向治疗开辟新路径。”
期刊参考文献：
Honda, Y., et al. (2025) Metal-phenolic network-based polymeric nanocarriers facilitating antibody cytoplasmic delivery and anti-tumor effects to orthotopic breast tumors. Journal of Controlled Release. doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.113929
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