摘要
背景 艰难梭菌感染（CDI）与抗生素使用有关，但与其他药物的关联尚不充分。
目的 探讨具有微生物组调节活性的抗生素和非抗生素药物与CDI新发病例之间的关联。
设计 我们开展了一项基于瑞典人群的病例对照研究（2006–2019年），纳入42,921例CDI病例，并按年龄和性别与355,159名人群对照匹配，数据来源于多个瑞典注册登记系统。采用多变量条件逻辑回归（附加套索惩罚）估计指数日期前30天内抗生素和非抗生素药物使用对CDI发生的影响。模型通过设计控制了年龄和性别，并进一步调整了查尔森合并症指数和合并用药，提供了调整后比值比（aOR）及其95%置信区间。
结果 CDI风险最高的抗生素依次为林可酰胺类（aOR=31.4, 95% CI 27.9–35.3）、青霉素组合（aOR=19.8, 95% CI 15.9–24.5）、磺胺类与甲氧苄啶以及头孢菌素类，但四环素类无关联。非抗生素药物中，我们发现调脂药（aOR=0.8, 95% CI 0.8–0.8）和阿司匹林（aOR=0.8, 95% CI 0.7–0.8）与CDI风险降低相关，而止泻药（aOR=7.3, 95% CI 6.8–7.8）、皮质类固醇（aOR=2.4, 95% CI 2.3–2.5）、质子泵抑制剂（PPI）（aOR=1.8, 95% CI 1.7–1.8）、神经系统药物、便秘药物、组胺H2受体拮抗剂、抗抑郁药和β受体阻滞剂与风险升高相关，非甾体抗炎药无显著风险。
结论 我们发现抗生素对CDI的影响存在差异，为持续推动谨慎处方决策和抗生素管理提供了证据。我们确认PPI是CDI的主要风险因素，并为其他非抗生素药物（鉴于其高处方率）作为潜在重要风险因素提供了新证据。
关键词：感染性腹泻，抗生素，药物治疗，肠道感染
数据可用性声明：数据可在合理请求下获取。数据可能由第三方提供，不公开。当前研究生成和分析的数据集因国家卫生与福利委员会（Socialstyrelsen）的数据所有权限制而不公开。数据可在获得国家伦理委员会和国家卫生与福利委员会的必要批准后，向通讯作者（NB）提出合理请求获取。
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关于本主题的已知信息
抗生素和胃酸抑制药物是艰难梭菌感染（CDI）的重要风险因素。然而，其他疑似具有微生物组调节作用的药物的影响尚未得到充分研究。
本研究新增内容
这项大规模人群队列研究调查了多种抗生素类别及其他疑似具有微生物组调节活性的药物与CDI的关联。结果显示，林可酰胺类、青霉素组合、磺胺甲噁唑与甲氧苄啶，以及多种非抗生素药物均显著增加CDI的比值比。
本研究可能如何影响研究、实践或政策
确定几种常用处方抗生素和非抗生素药物与CDI风险的关系，有助于临床医生和政策制定者权衡这些药物的不良和有利影响。
引言
艰难梭菌感染（CDI）是抗生素相关性腹泻的主要原因[1]，发生于接触艰难梭菌孢子后，随后在结肠定殖。尽管健康的微生物组通过定殖抵抗和胆汁酸调节提供保护，但微生物组组成的变化可导致艰难梭菌不受控制的生长[2,3]。因此，CDI常发生于（广谱）抗生素治疗后[4]。复发性CDI是最常见的并发症，每次感染后复发风险增加，原因是抗生素治疗后微生物组恢复不足[5,6]。年龄是一个重要风险因素：除免疫系统较弱和衰弱外，部分原因还在于微生物组组成不同，保护性物种较少而机会性物种增加[6]。老年人也更常住院、暴露于抗生素和多药治疗，并患有更多慢性合并症。鉴于微生物组在CDI中的核心作用，预防和治疗策略侧重于通过谨慎的抗菌药物处方和微生物组恢复疗法来维持健康的微生物组组成[7–10]。
来自大型药物-微生物组相互作用研究的证据表明，影响肠道微生物组组成的药物比先前认为的更多。在一项人群水平分析中，药物使用解释了所观察到的大部分微生物组变异[11]。另外两项研究确定了肠道微生物群与近一半被考虑的药物类别[12]以及常用处方药[13]之间存在显著关联。最近一项研究还发现，之前使用186种测试药物中的78种与长期微生物组改变有关[14]。尽管这些研究在区分药物驱动与疾病驱动的微生物组变化方面存在局限性，但体外研究证据表明，不能忽视药物对微生物多样性的影响，因为超过1000种测试药物中有24%抑制了至少一种菌株的生长[15]。虽然研究主要集中在胃酸抑制药物（质子泵抑制剂PPI和H2RA），以及部分非甾体抗炎药（NSAID），但其他疑似具有微生物组调节作用的药物对CDI风险的影响仍未知[5]。
尽管有新的进展和有前景的疗法，CDI的负担仍然很高，识别相关且可改变的风险因素至关重要。研究焦点向微生物组的转移以及关于常用处方药相互作用的新证据，促使我们进一步探究其在CDI发生中的作用。因此，我们旨在探索偶然性CDI与几种具有潜在微生物组调节活性的处方药之间的关联。
方法
研究设计、设定和数据来源
在这项基于人群的病例对照研究中，我们从瑞典国家患者登记处提取了2006年1月1日至2019年12月31日期间所有CDI发作个体的信息。该队列的更详细描述见先前工作[16–19]。我们纳入了首次诊断为CDI（国际疾病分类第10版ICD-10代码A04.7）的病例，并基于出生年份和性别单独匹配10名对照。对照定义为自1997年以来未发生CDI发作，且在2006年至2019年间至少有一次处方药配发记录（根据瑞典处方药登记处）。所有纳入的病例还至少有一次处方药配发记录。人口统计学信息来自瑞典国家患者登记处，包括年龄、性别和用于计算查尔森合并症指数（CCI）评分的基础疾病（在线补充表1）。我们进一步将CDI分类为可能的医院获得性（诊断发生在最后一次住院期间或之后4周内）、社区获得性（诊断发生在最后一次住院后12周以上）或来源不明（最后一次住院后4至12周之间）。处方药使用信息来自瑞典处方药登记处，该登记处包含使用解剖学治疗化学分类（ATC）代码的门诊药物使用信息。最终队列包括42,921例病例和355,159名对照，比先前描述的规模小[18]，因为我们排除了229例无法匹配的病例（其对应的76,348名对照在指数日期前死亡）以及2例病例及其对应的13名对照（在诊断前死亡）（图1）。我们遵循了加强流行病学观察性研究报告（STROBE）和RECORD（使用常规收集的观察数据开展研究的报告）指南进行病例对照研究报告[20]。
暴露：30天处方药使用
基于ATC分类，我们纳入了所有可用的门诊抗生素类别（在线补充表2a）和12个非抗生素药物组（在线补充表2b）。由于国家卫生与福利委员会的数据可访问性限制，我们在非抗生素药物选择上受限，并根据研究设计时已有的证据订购了常见处方且疑似具有微生物组调节活性的药物信息。暴露定义为在首次CDI发作前（对于病例）或相应指数日期前（对于对照）30天内至少有一次门诊处方（从配发日期起计算）。
数据分析
采用条件逻辑回归（CL）用于研究药物使用与首次CDI发作之间的关联。对每种药物分别应用单变量逻辑回归。那些在Bonferroni校正后5%显著性水平下具有统计学显著结果的药物被纳入多变量分析。
我们采用三种不同的多变量方法来评估不同假设下的一致性：第一种方法假设每种药物都与暴露和结局相关，得到一个包含所有药物和CCI作为协变量的完整多变量模型。第二种方法假设只有抗生素和PPI与CDI相关，如先前文献所述[5]，这产生了多个模型：针对每种非抗生素药物的单独模型，包含所有抗生素、CCI和PPI作为协变量。第三种方法改编自另一项研究[21]，也假设只有抗生素和PPI与CDI相关，并将暴露于这些药物中的任何一种合并为一个二元暴露变量D。如果正在研究的药物是抗生素或PPI，则不包含在暴露变量的计算中。该暴露变量和CCI是每种药物单独模型中的协变量。请注意，所有模型（包括单变量模型）都通过匹配设计控制了年龄和性别（在线补充表3）。
此外，我们对完整多变量方法应用了套索惩罚。在低维设定中，惩罚回归有助于改善低流行率风险因素的估计[22]：套索模型中的系数收缩可减少过拟合并提高泛化能力，但代价是轻微增加偏差。我们使用R中的clogitL1包对具有弹性净惩罚的条件逻辑回归实施L1惩罚。该惩罚使模型能够将系数强制为零，从而便于解释。当并非所有预测因子都预期与CDI相关时，这一点尤其有用。我们使用默认设置的100个lambda值网格进行10折交叉验证，以选择最佳的lambda值。我们选择了对应于最低交叉验证误差（λ=0.84）的lambda，以及根据一标准误规则在最低交叉验证误差的1个标准误范围内的lambda（λ=80.37），以降低模型复杂度。OR通过指数化系数计算得出。
最后，我们使用Miettinen公式计算调整后的人群归因分数（PAF）用于OR大于1的情况，以及使用调整后的公式计算OR小于1时的预防分数[23]。
为评估性别的影响，我们按性别分层重复了所有分析。所有多变量分析还进一步限制于医疗保健相关CDI（HA-CDI）病例及其匹配对照，以研究经验性治疗的影响。此外，通过研究指数日期前5–30天、31–60天和61–180天几个阴性对照暴露窗口对CDI风险的影响，进一步探索了这种效应。
所有分析均按日历周期（2006–2010、2011–2015、2016–2019）分层，以调查时间趋势。进行了二次分析，纳入指数日期前180天内的住院时长、入院次数和门诊次数，以调整基线医疗保健利用情况。为研究偶发性药物暴露的影响，我们重复了完整多变量模型，排除了正在研究药物的维持使用者（定义为在指数日期前31–180天之间至少有2次处方）。
结果
研究人群主要由老年人和女性组成（表1）。由于每个病例的对照数量（1–10）存在差异，病例和对照的年龄和性别分布略有不同（在线补充表4）。大多数感染是医院获得性（91.57%）。病例人群的健康状况比对照人群差，病例的CCI评分总体较高（表1）。所有药物的流行率在病例中均高于对照。
药物流行率
虽然所有抗生素在病例中的流行率均高于对照，但硝基咪唑衍生物和肠道抗感染抗生素的差异尤为显著（表1）。此外，林可酰胺类、青霉素组合和氟喹诺酮类也观察到较大的相对差异。所有头孢菌素和碳青霉烯类被归为一组（ATC J01D），而其他氨基糖苷类、糖肽类抗生素和多粘菌素因流行率极低而被移除（在线补充表2a）。
所有非抗生素药物组在病例中均频繁配发，H2RA除外。与对照相比，止泻药的暴露差异显著（表1）。抗癫痫药物（ATC N03）和精神安定药物（ATC N05）被合并以消除多重共线性。
单变量和多变量模型
所有药物在单变量分析中均与CDI有强关联（表2），在所有性别中均如此（在线补充表5），因此被纳入多变量分析（表2）。在这些多变量方法中，所有药物都与CDI相关，且效应方向一致，但四环素类、非甾体抗炎药和β受体阻滞剂除外，它们与CDI的关联不显著或相反（表2）。与单独模型和D变量模型相比，完整模型中的OR通常最小且更为保守，尤其是硝基咪唑衍生物和肠道抗感染抗生素（表2）。因此，使用该完整模型的估计值进行了套索回归并计算了PAF。
四环素类是唯一在完整模型中调整CCI和其他药物使用后与CDI风险增加无关的抗生素（表2，图2）。硝基咪唑衍生物（调整后OR aOR=103.03；95% CI 89.74–118.30）和肠道抗感染抗生素（aOR=307.50；95% CI 119.67–790.15）的OR极高，林可酰胺类、青霉素组合、磺胺类与甲氧苄啶以及其他β-内酰胺类抗菌药物的OR均高于10。
所有非抗生素药物，除非甾体抗炎药外，均与CDI相关。大多数药物增加了CDI的比值比，调脂药（aOR=0.79；95% CI 0.75–0.83）和乙酰水杨酸（aOR=0.76；95% CI 0.73–0.79）除外。我们观察到止泻药的OR最高（aOR=7.30；95% CI 6.80–7.84），其次为镇痛药（OR=2.84，95% CI 2.73–2.96）和皮质类固醇（aOR=2.38；95% CI 2.26–2.52）。PPI（aOR=1.75；95% CI 1.68–1.82）和H2RA（1.43；95% CI 1.16–1.77）也显示CDI比值比增加。
套索正则化
与完整模型相比，最简单的套索模型（λ=80.37）导致青霉素组合（19.59降至11.62）、硝基咪唑衍生物（103.03降至79.74）和肠道抗感染抗生素（307.50降至17.95）的OR收缩最大，而四环素类、大环内酯类、类固醇抗菌药、其他抗菌药和H2RA被从套索模型中移除（表2，图2）。其他非抗生素药物的收缩最小。对于λ=0.84的套索回归，我们仅观察到类固醇抗菌药（5.42降至4.70）和肠道抗感染抗生素（307.50降至267.03）估计值的收缩。
人群归因分数
抗生素的PAF变化很大，范围从类固醇抗菌药的0.11%到硝基咪唑衍生物的11.73%。类似地，非抗生素药物的PAF范围从H2RA的0.15%到镇痛药的13.98%。
性别
不同性别间药物与CDI的关联相似，但其他抗菌药和非甾体抗炎药在女性中与CDI无关（在线补充表5和6）。此外，β-内酰胺酶耐药青霉素在女性中似乎与较高比值比相关，而广谱青霉素则与较低比值比相关。
经验性治疗
进行了一项敏感性分析，仅纳入HA-CDI（N=39,302）及其相应对照（N=321,075）。这些结果与完整分析的结果非常相似，但硝基咪唑衍生物（101降至54）和肠道抗感染抗生素（307降至69）的OR降低（在线补充表7和8）。
关于指数日期前几个阴性暴露窗口（5–30、31–60和61–180天）的敏感性分析显示，抗生素使用的OR总体呈下降趋势，而非抗生素药物组的结果大多稳定，但四环素类除外，它在两个较旧的暴露窗口中与CDI显著相关，而在较新的暴露窗口中不相关（在线补充表9–11）。
日历周期
在三个日历周期（2006–2010、2011–2015、2016–2019）中发现了相似的药物关联，但其他抗菌药和非甾体抗炎药除外，它们在2016–2019年间与CDI显著相关，而在其他周期中无显著影响（在线补充表12–14）。此外，在较新周期中，青霉素组合与CDI的关联逐渐增强。
基线医疗保健利用
一项敏感性分析，纳入了指数日期前180天内的住院时长、住院次数和门诊次数，结果与完整分析相似，但非甾体抗炎药与CDI之间观察到小而显著的关联（在线补充表15和16）。
偶发性药物使用
当从分析中移除所有正在研究药物的维持使用者时，也观察到类似结果，但其他抗菌药在此分析中与CDI无显著关联（在线补充表17和18）。
讨论
从这项基于瑞典全国人群的大规模研究中，我们识别出几种抗生素和非抗生素药物组与CDI存在强关联。大多数非抗生素药物组与CDI风险增加相关，包括止泻药、皮质类固醇、镇痛药、PPI、抗癫痫药和精神安定药、H2RA、便秘药物、β受体阻滞剂和抗抑郁药。调脂药和乙酰水杨酸与风险降低相关，非甾体抗炎药与CDI无显著关联。
止泻药与非抗生素药物中CDI比值比的最大增加相关，然而这种效应可能因反向因果关系而偏离零值，因为患者可能在诊断前已接受CDI治疗。尽管如此，我们在距离诊断更远的几个暴露窗口的敏感性分析中发现了更小但仍显著增加的CDI比值比，这可能减轻反向因果效应，并提示随着暴露时间更近，效应会减小，就像抗生素的情况一样[24]。值得注意的是，抗便秘药物也与CDI风险增加相关，这突显了针对胃肠道的药物对CDI发展的潜在影响，因为在这种关联中反向因果的可能性较小。然而，先前研究并未彻底检验其影响，这些研究主要关注在先前使用泻药的患者中进行艰难梭菌粪便检测的适当性，以避免过度检测[25]。
非抗微生物药物中第二大CDI增加是皮质类固醇。这些发现得到了一项荟萃分析和两项针对炎症性肠病患者的大型队列研究的支持[26–28]，尽管最近一些规模较小的研究报告了CDI风险降低[29–31]。它们对CDI的影响可能通过其改变微生物组[32]和免疫抑制的潜力[33]介导，尽管我们不能排除适应症混杂，因为皮质类固醇常用于治疗严重疾病的急性加重[34]。适应症混杂可能还会影响镇痛药与CDI之间的强关联，尽管在调整基线医疗负担和较旧的暴露窗口中也观察到了类似效应。此外，先前的一项荟萃分析也确定了阿片类药物使用与CDI风险增加相关[35]。
我们对PPI的估计值与先前研究一致，并确认了其作为CDI重要风险因素的地位，尤其是在高处方流行率的情况下[36–39]。H2RA的处方流行率要低得多，且与比PPI更低的风险增加相关，估计值与先前研究相当[40]。然而，与皮质类固醇和镇痛药相比，PPI的适度效应出乎意料，因为PPI与CDI的关联在现有文献中受到了更多关注。尽管我们在所有暴露窗口中都发现了稳定的估计值，甚至在偶发性使用者中效应更强，但将处方数量和非处方药作为暴露纳入，可能会为这些药物与CDI的关系提供更深入的见解。
非镇痛类神经系统药物对CDI风险的影响仍未得到充分探索，尤其是精神安定药和抗癫痫药物：我们发现一项研究描述了GABA能药物（一种精神安定药）增加CDI风险[41]，另一项研究提示抗癫痫药物与胃肠道不良反应之间存在潜在联系[42]。此外，许多研究报告了不同抗抑郁物质对CDI风险的混合效应[41,43,44]，尽管总体而言与CDI无显著关联[41]，或报告了抗抑郁药增加CDI风险[43,44]。同样，这些效应可能反映潜在的精神神经疾病而非药物本身，因为几项研究描述了CDI与几种神经系统疾病之间的关联[45]，这可能是通过肠-脑轴介导的。
此外，β受体阻滞剂使用与CDI风险之间的关系在文献中很少受到关注，除了一些小型研究报告CDI患者中β受体阻滞剂的处方流行率高于对照[46,47]，以及一项研究发现与肠道微生物组组成存在显著关联[32]。
我们观察到调脂药使用与CDI风险降低相关，这得到了先前一项报道他汀类药物相似OR的荟萃分析的证实[48]。虽然我们也观察到阿司匹林使用与CDI风险降低相关，但先前的一项荟萃分析未能确认显著关联[26]。在本研究中，非甾体抗炎药与CDI无统计学显著关联，与先前研究一致[26,49]，尽管其他研究报道了CDI风险的小幅增加[50]以及与肠道微生物组的关联[32]。
本研究中所有抗生素均与CDI风险增加相关，四环素类除外。在我们早期关于更广泛抗生素组的研究中发现了类似的模式[18]，但四环素类的显著关联除外，这可能是由于调整了非抗生素药物组。
硝基咪唑衍生物是病例中的主要抗生素类别，而在对照中几乎未处方，导致极高的OR。我们对肠道抗感染抗生素也做出了类似的观察。这两种抗生素类别均用于治疗CDI：甲硝唑是一种硝基咪唑衍生物，万古霉素和非达霉素是肠道抗感染抗生素。因此，当这些药物在诊断前作为症状管理的经验性治疗使用时，可能会发生反向因果。我们希望通过进行仅包括HA-CDI及其匹配对照的敏感性分析，并研究几个阴性暴露窗口，来评估经验性治疗的影响。我们发现，在所有暴露窗口以及HA-CDI中，这两种药物与CDI均存在强关联，其OR与林可酰胺类（被认为是最高风险的抗生素类别）相似或更高[24,51–54]。
HA-CDI的错误分类可能发生，因为我们缺乏住院期间CDI诊断的精确时间，并采用了更广泛的HA-CDI定义。当这些抗生素因CDI以外的原因被处方时，也可能发生适应症混杂。
林可酰胺类、头孢菌素类、氟喹诺酮类和青霉素类都被描述为高风险抗生素[24,51–54]。由于抗生素管理方面已努力减少头孢菌素和喹诺酮类的使用，青霉素组合的处方有所增加，因此越来越多的研究报告了其与CDI的关联[54,55]。我们还发现，在2016–2019年期间，其与CDI的关联比早期更强。因此，在抗菌药物管理中应考虑减少青霉素组合的使用，同时谨慎权衡选择其他耐药菌的风险。
令人惊讶的是，磺胺类与甲氧苄啶的组合带来了第三高的CDI风险增加，而一项大型病例对照研究发现的调整后OR为2.16（95% CI 2.05–2.27）[24]。先前证据表明，低风险抗生素（甲氧苄啶及其衍生物、大环内酯类和硝基呋喃衍生物）的估计值没有实质性差异。尽管λ=80.37的套索回归从模型中移除了四环素类、大环内酯类、类固醇抗菌药和其他抗菌药，但这并不一定意味着这些抗生素与CDI无关，因为套索隐含地假设模型中至少有一些变量与结局无关[56]。事实上，当正则化参数设置为0.84时，没有任何估计值被从模型中移除。我们还评估了交叉偏差曲线，该曲线绘制了每个lambda值的测试误差，并显示随着正则化增加，测试误差的改善极小，表明所有变量都对模型有贡献。
本研究的优势在于其大规模、全国性的研究设计，纳入了所有报告的CDI患者，为分析广泛药物组对CDI风险的影响提供了足够的统计功效。此外，在匹配人群中使用高质量注册数据，最大限度地降低了选择和信息偏倚的风险。每个CDI患者纳入多达10名对照，进一步限制了残余混杂的影响。使用配发日期可以有效地估计暴露。
这项研究的结果应适用于具有相似药物处方模式和CDI流行率的人群，尽管在具有不同菌株和抗菌药物耐药率的人群中可能观察到差异，本研究缺乏相关信息。此外，结果可能随时间变化，尽管我们在所有调查的日历周期中发现了相似的结果。
本研究的一个局限性是适应症或健康状况的混杂。我们选择基于研究期间至少有一次处方的对照，我们选择基于研究期间至少有一次处方的对照，这不应导致选择更体弱的对照，因为实际上所有瑞典居民在14年期间内都会收到至少一次处方[57]。病例中每种处方药的使用率都高于对照，这反映在两个人群的CCI中，表明尽管年龄匹配，但CDI患者的健康状况比对照更差。虽然我们控制了CCI，但这并不能完全控制混杂，因为CCI仅限于严重的慢性疾病。观察到的CDI风险可能反映的是总体衰弱或健康状况，而非药物效应。对于β受体阻滞剂，这种效应可能较小，因为其适应症（心血管疾病）包含在CCI中，因此至少得到了部分控制。此外，我们预计在更远的阴性暴露窗口中，适应症混杂的影响较小，因为许多急性疾病通常在几周或几个月内缓解。理想情况下，每种药物都应单独研究，重点关注特定的暴露-结局关系，以识别所有相关的混杂因素和暴露窗口，这些可能因药物具有不同的滞后时间和治疗窗口而有所不同。效应的持续时间也可能不同：例如，β-内酰胺类对微生物组的影响可能比大环内酯类和林可酰胺类更深远但更短暂[58]。
我们还预计存在残余混杂，因为我们没有匹配住院状态、数年前的药物使用[14]、多药治疗、吸烟、遗传和饮食。我们试图通过进行一项敏感性分析（调整住院时长、住院次数和门诊次数）来缓解这一问题。为限制现患使用者偏倚和时间滞后偏倚，我们进行了一项仅包括偶发性药物使用者的敏感性分析。
某些协变量（包括近期住院和疾病严重程度）可能存在时间变化。由于患者CDI诊断的有效性有限、瑞典患者登记处缺乏CDI严重程度信息以及瑞典非强制性CDI报告，还可能出现结局错误分类和更严重病例的选择问题。我们无法获得有关有限选择范围之外的非抗生素药物信息，也没有住院期间药物使用信息，这可能会影响HA-CDI。最后，PAF需要谨慎解释，因为它们假设存在因果关系，考虑到反向因果和适应症混杂的可能性，这一假设可能不成立。其次，PAF不能相加，因为它们彼此不独立，可能重叠，即在共同的因果机制中发挥作用[59,60]。消除（部分）依赖的风险因素将导致比PAF估计更低的疾病减少。
结论
本研究证实了抗生素对CDI发生的高度影响，并为几种非抗生素药物显示出的CDI风险升高提供了新证据。鉴于其高流行率和与CDI的强关联，我们的发现强调了谨慎处方和定期审查许多药物（包括镇痛药、皮质类固醇、PPI和大多数抗生素类别）的重要性。
其高处方流行率值得进一步研究常用处方药（包括CDI的常见治疗药物）对CDI风险的影响，同时控制混杂因素，如潜在适应症、药物组合以及非处方益生菌或膳食补充剂的使用。这将支持知情处方和优化治疗效果，同时考虑对肠道微生物组的影响。
补充材料
数据可用性声明
数据可在合理请求下获取。数据可能由第三方提供，不公开。当前研究生成和分析的数据集因国家卫生与福利委员会（Socialstyrelsen）的数据所有权限制而不公开。数据可在获得国家伦理委员会和国家卫生与福利委员会的必要批准后，向通讯作者（NB）提出合理请求获取。
伦理声明
患者同意发表：不适用。
伦理批准：本研究已获得瑞典伦理审查局（2020-02454）批准，无需知情同意。
致谢
我们感谢瑞典国家卫生与福利委员会收集数据，并感谢所有为数据收集做出贡献的个人。
参考文献
（此处省略，保留原文中完整参考文献列表，共计60条）
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