抗淀粉样蛋白药物已经改变了阿尔茨海默病(AD)的治疗格局，标志着临床医生首次能够获得改变疾病进程的治疗方法。然而，这些药物仅适用于一小部分早期症状患者。
除淀粉样蛋白外，研究人员正在探索多种治疗靶点，包括tau蛋白病理、神经炎症、免疫功能障碍、代谢、突触健康和血管生物学。这种扩大的研究重点反映了人们对AD认识的深化：多种生物通路共同参与疾病发展，而非单一病理过程。
内华达大学拉斯维加斯分校的杰弗里·卡明斯(Jeffrey Cummings)医学博士领导的最新年度阿尔茨海默病药物管线报告清楚地展示了研究方向的转变，报告显示目前临床开发中的药物中，针对淀粉样蛋白的疗法仅占约20%。
纽约市阿尔茨海默病药物发现基金会药物开发执行董事劳拉·尼森鲍姆(Laura Nisenbaum)博士告诉《Medscape医学新闻》："药物开发目标的定位方式确实发生了根本性转变。我们已经真正超越了以淀粉样蛋白为中心的方法，转向更生物化、更精准、更多样化的治疗格局。"
芝加哥阿尔茨海默病协会科学参与副总裁丽贝卡·埃德尔梅耶(Rebecca Edelmayer)博士表示："淀粉样蛋白绝对是疾病的一部分，但现在已经不仅限于淀粉样蛋白，重要的是要传达这一信息。"
tau蛋白成为焦点
尽管淀粉样蛋白的积累仍是AD的定义性标志，但许多研究人员认为tau蛋白最终可能被证明是更具临床相关性的治疗靶点。
阿尔茨海默病tau蛋白平台(Alzheimer's Tau Platform)首席研究员、加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所神经病学系记忆与衰老捐赠教授亚当·博克瑟(Adam Boxer)医学博士告诉《Medscape医学新闻》："许多人在阿尔茨海默病症状出现前数十年脑中就已存在大量淀粉样蛋白斑块，但一旦他们开始积累tau蛋白缠结，症状就会出现。"
博克瑟补充道："此外，人们从AD中经历的症状严重程度和类型与大脑中积累的tau蛋白量以及在哪些脑区积累密切相关。"
博克瑟表示，最有希望的tau靶向策略分为两大类：通过降低tau信使RNA水平来减少tau蛋白产生的疗法，如反义寡核苷酸和小干扰RNA；以及旨在通过靶向其微管结合区域清除病理性tau蛋白的免疫疗法，包括单克隆抗体和治疗性疫苗。
百健公司(Biogen)的BIIB080(迪兰内森)是备受关注的tau靶向疗法之一，这是一种旨在通过沉默tau信使RNA来减少tau蛋白产生的反义寡核苷酸。该药物去年获得了FDA的快速通道认定。
尽管该2期试验的初步结果未达到其主要临床终点，但BIIB080与早期AD患者tau生物标志物的大幅降低以及提示临床衰退减缓的信号相关。
UCB公司的贝普拉内单抗(bepranemab)作为靶向tau蛋白的单克隆抗体，也显示出令人鼓舞的结果。在2期TOGETHER试验中，该药物使轻度前驱或轻度AD患者的tau蛋白积累比安慰剂减少33%至55%。
尽管该研究在整体研究人群中未达到其主要终点——第80周时临床痴呆评定量表(CDR)总和评分的变化，但预先定义的亚组分析显示，在多个认知和功能结果上具有一致的治疗益处。
另一种有希望的抗tau单克隆抗体是卫材公司(Eisai)的伊塔内图格(etalanetug，E2814)。它靶向含有微管结合区域(MTBR)的特定tau蛋白种类，这些区域与tau病理的播种和扩散有关。在常染色体显性AD患者的早期测试中，脑脊液(CSF)和血浆中MTBR-tau生物标志物均出现显著且持续的降低。
伊塔内图格目前正在与抗淀粉样蛋白药物莱卡单抗(lecanemab)联合研究中，这反映了同时攻击多条疾病通路的兴趣日益增长。伊塔内图格也获得了FDA快速通道认定。
旨在刺激免疫系统在神经原纤维缠结形成前清除病理性tau蛋白的主动免疫疗法也在开发中。其中，Axon Neuroscience公司的AADvac1产生了一些最具希望的早期疗效信号。
在一项涉及生物标志物确认AD患者的2期试验中，该疫苗与较慢的临床和功能衰退相关，并显著降低了神经丝轻链(神经退行性变的生物标志物)。
另一种有前景的候选药物是JNJ-64042056，这是一种基于AC Immune公司磷酸化tau疫苗平台开发的tau靶向疫苗，由强生公司(Janssen)合作研发。早期研究表明，该疫苗能安全地产生针对病理性tau蛋白的强烈且持久的免疫反应，尽管临床疗效的证据仍然有限。该疗法也获得了FDA快速通道认定。
神经免疫轴的崛起
多年来，炎症主要被视为神经退行的下游后果。然而，越来越多的证据表明，神经炎症可能主动促进AD进展。
卡明斯在一份声明中表示："炎症在阿尔茨海默病患者的大脑中持续存在，减少炎症反应有望延缓疾病进程。"
埃德尔梅耶告诉《Medscape医学新闻》，靶向神经免疫轴的疗法现在构成了AD药物管线中最大且增长最快的领域之一。
激活TREM2(存在于小胶质细胞——大脑常驻免疫细胞上的受体)已成为一种有前景的治疗策略。Vigil Neuroscience公司的VG-3927是一种首类口服TREM2激动剂，在1期研究显示良好的安全性、强大的大脑渗透性以及与靶点结合一致的脑脊液可溶性TREM2水平变化后，最近已进入2期测试。
TNF(一种与神经退行相关的强效炎症信号分子)也成为有前景的治疗靶点。INmune Bio公司的XPro1595(培吉帕内明，pegipanermin)是一种选择性TNF抑制剂，可中和可溶性TNF同时保留有益的免疫信号，最近获得了FDA对早期AD的快速通道认定。
尽管2期MINDFuL试验在整体研究人群中未达到其主要终点，但XPro1595在同时具有淀粉样蛋白病理和炎症水平升高的生物标志物定义的患者亚组中显示出获益信号，并具有良好的安全性。
Tiziana Life Sciences公司的鼻用福拉鲁单抗(intranasal foralumab)是一种完全人源抗CD3单克隆抗体，旨在诱导调节性T细胞并抑制神经炎症，在早期影像学数据显示其减少了AD患者的小胶质细胞活化后，正在2期研究中进行评估。
尼森鲍姆表示："我们对靶向炎症的药物在阿尔茨海默病及相关痴呆领域产生真正影响的潜力感到非常兴奋。"
代谢连接
代谢和胰岛素信号传导也成为重要的治疗靶点。"3型糖尿病"这一AD概念源于证据表明，大脑中葡萄糖利用受损和胰岛素抵抗可能促进神经退行。
大多数临床关注集中在GLP-1受体激动剂上，如司美格鲁肽(semaglutide)。2022年的一项研究审查了近16,000名糖尿病患者使用GLP-1的试验数据，显示这些药物与痴呆风险降低53%相关。
这一有希望的信号促使开展了EVOKE和EVOKE+试验，探索GLP-1司美格鲁肽是否能减缓早期AD成人患者的疾病进展和认知衰退。
尽管接受司美格鲁肽治疗的患者C反应蛋白和其他炎症标志物降低了30%，但这些生物标志物变化并未转化为显著的认知或功能获益。然而，研究仍在继续探索代谢通路，可能通过抗炎作用影响疾病进展。
其他正在研究的代谢疗法包括二甲双胍(metformin)，该药物正在研究其改善大脑胰岛素信号传导的潜力，以及苯福他胺(benfotiamine)，这是一种维生素B1的合成衍生物，旨在纠正大脑葡萄糖代谢异常。苯福他胺目前正在一项涉及400多名早期AD患者的2期试验中进行评估。
这项正在进行的2期试验基于早期试点研究的发现，这些研究显示该药物耐受性良好，并在认知和功能指标上显示出有利信号。
保持大脑连接
除炎症和代谢外，研究人员还针对突触功能障碍(AD的一个标志性特征，与认知衰退密切相关)进行研究。
Cognition Therapeutics公司的泽维米森(Zervimesine)是一种口服sigma-2受体调节剂，旨在从神经元突触中移除有毒的淀粉样蛋白寡聚体，在轻中度AD患者的2期SHINE研究中显示出良好的安全性。探索性分析表明，生物标志物选择的患者可能存在认知获益。
另一种针对突触的方法涉及sigma-1受体的调节，该受体在细胞应激反应和神经元存活中发挥作用。
Anavex公司的布拉卡美森(Blarcamesine)是一种口服sigma-1受体激动剂，旨在增强细胞弹性和蛋白质清除通路，在早期AD患者的2b/3期研究中与较慢的认知和功能衰退相关。
借鉴肿瘤学经验
随着阿尔茨海默病治疗管线扩展到淀粉样蛋白之外，许多研究人员认为未来治疗将借鉴肿瘤学的进展，即联合用药方案同时靶向多条疾病通路。
尼森鲍姆表示，根据个体生物标志物特征量身定制的联合用药方案代表了AD治疗的长期愿景，就像多药方案已经改变了癌症治疗一样。
埃德尔梅耶表示同意，指出该领域正日益向精准医学和联合治疗迈进。她说，类似的方法最终可能会用于治疗阿尔茨海默病和其他类型的痴呆。
埃德尔梅耶表示："此类策略可以考虑遗传风险因素、家族史、共存健康状况和生物标志物，以确定哪种'鸡尾酒或多管齐下方法'对特定个人最有效。"
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