随着年龄增长，我们维持健康血液和强大免疫系统的能力逐渐下降，这主要是因为造血干细胞(HSCs)—负责产生所有血细胞类型的细胞—开始失去其有效性。正常情况下，造血干细胞既能自我更新又能生成均衡的血细胞组合，但随着时间推移，它们产生的新细胞减少，更倾向于生成髓系细胞而非淋巴细胞，并且难以支持强大的免疫反应。
累积的细胞损伤、基因活性变化、持续的低水平炎症以及骨髓环境的改变似乎都导致了这种衰退。然而，这些多样化的应激如何共同削弱造血干细胞的精确机制一直不明确。
来自日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的研究人员试图揭示一个解释年龄相关应激如何导致造血干细胞功能恶化的机制，重点关注受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)-混合谱系激酶样(MLKL)信号轴—这一传统上与坏死性凋亡或程序性细胞死亡相关的通路。
这项工作发表在《自然通讯》期刊上。
该研究由圣裘德儿童研究医院助理成员山下雅幸博士领导，他在调查期间是东京大学医学科学研究所的助理教授。
其他合著者包括来自东京大学医学科学研究所的岩间敦史博士和来自圣裘德儿童研究医院的山田悠太博士，后者当时是东京大学医学科学研究所的研究生。
解释研究背后的动机时，山下博士表示："我们在反复用5-氟尿嘧啶处理的MLKL基因敲除小鼠的造血干细胞中发现了一个意外表型，其中与衰老相关的功能变化明显减轻，尽管造血干细胞死亡没有可检测到的差异，这促使我们调查该通路是否可能诱导超出细胞死亡的功能变化。"
这一观察将研究重点转向MLKL的非致命作用—这一概念后来在他们的研究中得到了强调。
为调查这一点，研究团队采用了遗传小鼠模型、应激处理和功能测定的组合。他们使用了野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型小鼠，以及能够通过基于福斯特共振能量转移的生物传感器检测MLKL激活的特殊报告小鼠。
小鼠暴露于模拟衰老的应激源，包括炎症、复制应激和致癌应激。造血干细胞功能主要通过骨髓移植进行评估，这衡量了干细胞再生血液系统的能力。
补充分析包括流式细胞术、体外扩增、RNA测序、转座酶可及性染色质测序、高分辨率显微镜、代谢分析和线粒体分析，使研究人员能够在分子、细胞和细胞器水平上详细理解非致命性MLKL激活如何损害造血干细胞功能。
研究结果揭示了MLKL在造血干细胞衰老中的一种新型非坏死性凋亡作用。虽然MLKL通常与细胞死亡相关，但它在造血干细胞中的激活并未增加细胞死亡或减少细胞数量。
相反，应激诱导的MLKL激活是短暂的并定位于线粒体，在那里造成直接损伤，降低膜电位，改变线粒体结构，并损害能量产生。这些变化导致造血干细胞表现出衰老的标志性特征，如自我更新能力减弱、淋巴细胞分化减少以及向髓系偏好的转变。
关键的是，删除或失活MLKL显著缓解了这些缺陷。即使在应激或老年动物中，MLKL缺陷型造血干细胞仍保持再生能力，产生更健康的免疫细胞，显示较低的DNA损伤，并保持线粒体功能。
有趣的是，这些改善发生在基因表达或染色质可及性没有显著变化的情况下，这表明MLKL主要通过转录后和细胞器水平的机制而非转录调控或炎症来驱动造血干细胞衰老。
这些发现对理解衰老和潜在疗法具有广泛意义。通过将多种应激信号与MLKL介导的线粒体功能障碍联系起来，该研究确定了造血干细胞衰老的共同通路。
山下博士强调："从长远来看，这项研究可能导致保存造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植患者的恢复能力和长期健康。"
"通过揭示细胞死亡通路的非致命性激活如何驱动干细胞衰老，这些发现可能激发新型线粒体保护或坏死性凋亡调节药物的开发。"
总之，这项研究揭示了MLKL作为干细胞衰老的非致命调节因子的先前未被认识的作用。MLKL并非诱导细胞死亡，而是作为一种应激响应因子，损害线粒体并驱动造血干细胞的功能衰退。
这些见解不仅重新定义了坏死性凋亡相关蛋白的作用，还为理解和潜在干预造血系统衰老开辟了新途径。
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