关键要点
- 加州大学洛杉矶分校(UCLA)研究人员发现了一群功能失调的免疫细胞——被称为"僵尸巨噬细胞"——它们在衰老和脂肪肝疾病过程中在肝脏中积累，导致这两种情况背后的慢性炎症。
- 研究发现，过量的膳食胆固醇，不仅仅是衰老本身，可以将这些免疫细胞推入永久性炎症状态，表明高胆固醇饮食可能在细胞水平上加速生物衰老。
- 用一种选择性清除这些细胞的药物治疗小鼠，逆转了脂肪肝疾病并减少了炎症——即使饮食没有任何改变——这为影响洛杉矶约30-40%居民的疾病提供了一种潜在的新治疗策略。
UCLA研究人员已经确定了一群在衰老组织和脂肪肝患者肝脏中悄悄积累的叛逆免疫细胞。他们发现，清除这些细胞显著减少了炎症并在小鼠中逆转了肝脏损伤——即使动物继续不健康的饮食。
发表在《Nature Aging》上的这项研究聚焦于一种称为细胞衰老的过程，这是一种应激反应，细胞停止分裂但拒绝死亡。这些所谓的"僵尸细胞"不会安静地消失，而是在组织中持续存在并释放出有毒的炎症信号混合物。
"衰老细胞相当稀少，但可以把它们想象成405高速公路上抛锚的汽车，"该研究的高级作者、UCLA再生医学和干细胞研究中心成员Anthony Covarrubias说。"仅仅一辆停滞的汽车就能堵塞数英里的交通。现在想象五辆或十辆汽车慢慢积累。这些细胞对组织的影响就是这样：即使数量很少也会造成巨大的破坏。"
多年来，科学家们一直在争论巨噬细胞——在体内巡逻每个组织、吞噬碎片、病原体和死亡细胞的大型免疫细胞——是否真的会变得衰老。主流观点认为它们不会。部分混乱源于生物学：巨噬细胞即使在健康状态下也会自然显示一些衰老的分子标志，这使得很难区分真正功能失调的细胞和只是在执行其工作的细胞。
UCLA团队通过识别一个分子特征解决了这个问题——两种蛋白质p21和TREM2，它们的组合可以可靠地标记出真正衰老的巨噬细胞：不再有功能，但持续引发周围组织的炎症。
使用这一特征，研究人员发现肝脏中衰老巨噬细胞的比例从年轻小鼠的大约5%激增至老年小鼠的近60-80%，与正常衰老过程中慢性肝炎的上升密切相关。但事实证明，衰老并不是唯一的触发因素。
研究人员发现，过量的胆固醇也可以将巨噬细胞推入衰老状态。当研究小组在实验室中将健康的巨噬细胞暴露于高水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇时，这些细胞表现出衰老的特征：它们停止分裂，开始分泌炎症蛋白，并显示出独特的p21-TREM2特征。
"从生理学角度讲，巨噬细胞可以处理胆固醇代谢，"这项新研究的第一作者、Covarrubias实验室的研究生Ivan Salladay-Perez说。"但在慢性状态下，这是病理性的。当你观察由营养过剩和血液中过多胆固醇驱动的脂肪肝疾病时，这种过量的胆固醇似乎是衰老巨噬细胞群的主要驱动因素。"
这一发现提出了研究团队目前正在探索的一个更广泛的问题：高胆固醇和高脂肪饮食是否通过在多个组织中驱动巨噬细胞衰老来加速生物衰老——不仅仅是肝脏，还可能包括大脑、心脏和脂肪。
靶向衰老细胞以逆转肝脏损伤
为了测试清除衰老巨噬细胞是否有帮助，研究人员用ABT-263治疗小鼠，这是一种选择性触发衰老细胞死亡的药物。结果非常显著。在喂食高脂肪、高胆固醇饮食的转基因小鼠中——这是人类代谢性肝病的模型——该药物将肝脏重量从约占总体重的7%降至健康的4-5%。总体重也从平均40克下降了25%，回到约30克的正常水平。与未经治疗动物的肿大、黄油色的脂肪肝相比，经过治疗的肝脏明显更小，呈健康的红色。
研究结果表明，即使不进行饮食干预，从肝脏中清除衰老巨噬细胞也足以产生显著的代谢益处。"这让我感到惊讶，"Salladay-Perez说。"消除衰老细胞不仅仅减缓脂肪肝——它实际上逆转了它。"
为了确定这些发现是否可能与人类疾病相关，研究团队转向了现有的患者数据。分析来自肝活检的公开基因组数据集，他们发现患病肝脏中的衰老巨噬细胞特征明显高于健康肝脏，这表明巨噬细胞衰老在人类慢性肝病中发挥作用，而不仅仅是在小鼠中。
这一发现在洛杉矶具有特别的紧迫性，那里估计有30-40%的居民受到脂肪肝疾病的影响，在拉丁裔社区中的比例甚至更高。目前治疗选择非常有限，而且缺乏在早期阶段诊断该疾病的非侵入性工具。
"这是一个正在形成的巨大公共卫生危机，"同时也是一名微生物学、免疫学和分子遗传学助理教授的Covarrubias说。"我们看到脂肪肝疾病出现在越来越年轻的人群中。所以我们真的很高兴能够理解是什么驱动它，并确定我们可能能够靶向的细胞类型。"
虽然ABT-263在小鼠中有效，但它对人类的广泛使用毒性太大。作为下一步，研究团队将进行药物筛选研究，以识别可以特异性消除衰老巨噬细胞而没有副作用的新化合物。
研究团队还在探索这些细胞是否在其他与年龄相关的疾病中发挥病理作用，包括癌症和神经退行性疾病。例如，在大脑中，小胶质细胞——中枢神经系统的巨噬细胞——可能在阿尔茨海默病等疾病中容易发生衰老，因为当神经元死亡时，它们暴露于大量细胞碎片中。
研究人员认为他们的工作证明了老年科学假设：衰老的一个基本机制——在这种情况下，衰老巨噬细胞的积累——可能不仅导致一种，而是许多缩短和损害人类生命的疾病。
"如果你真正理解了驱动衰老相关炎症的基本机制，你就可以针对这些相同机制来治疗不仅仅是脂肪肝疾病，还有动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和癌症，"Salladay-Perez说。"这一切都归结于理解这些细胞最初是如何产生的。"
该研究得到了美国国家卫生研究院、格伦医学研究基金会、美国衰老研究联合会和UCLA-UCSD糖尿病研究中心的支持。
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