纤维蛋白5（fibulin-5）对激活YAP通路和维持快速循环皮肤细胞群体至关重要，这些细胞会随年龄自然减少。缺乏这种蛋白的小鼠皮肤老化速度明显快于野生型小鼠。
在《衰老细胞》（Aging Cell）杂志上，研究人员描述了一种真皮蛋白如何与维持快速循环皮肤细胞群体和保持皮肤完整性相关。
并非所有皮肤细胞都相同
皮肤的外层（表皮）由两种不同的干细胞群自然再生：慢循环和快循环[1]。前者以表达DLX1为特征，而后者则表达SLC1A3[2]。然而，随着年龄增长，快循环类型开始减少[3]。
这种减少与其他几种皮肤老化的标志物同时出现。细胞外基质（ECM）主要以维持组织完整性著称，众所周知会随年龄受损，也对皮肤细胞行为有显著影响[4]。向细胞传递关于细胞外环境信号的整合素（integrins）也随年龄而减少[5]。进一步研究发现，细胞外基质的一个特定成分——纤维蛋白7（fibulin-7）对允许快循环皮肤细胞的增殖至关重要[3]。
这项工作聚焦于一种相关蛋白——纤维蛋白5（fibulin-5），研究发现它也随年龄减少[6]，并且已被证实直接与整合素相互作用[7]。因此，本文旨在证明它也可能与快循环细胞的损失有关。
缺乏纤维蛋白5的小鼠老化更快
研究人员创建了一种不表达纤维蛋白5的小鼠品系。即使在年轻时，这些小鼠的皮肤也像年老得多的野生型小鼠一样松弛。此外，它们的毛色从通常的黑色变为棕色，毛发更稀疏，体重也更轻。到12个月大时，它们的皮肤明显比野生型小鼠薄。
在非常年轻的年龄，这些小鼠的鳞片间区域和鳞片区域能代表慢循环和快循环皮肤细胞的栖息地，比例相似。然而，在12个月大时，与野生型小鼠相比，鳞片区域显著减少，代表快循环细胞的减少。
经过改造的小鼠在许多对适当皮肤维护所需的基因数量也显著减少，包括与复制、细胞粘附、细胞外基质形成和一种信号传导形式相关的基因。相反，炎症性细胞因子和另一种信号通路被上调。研究发现这些变化与普通老化有许多共同之处。
在表皮和真皮层之间的皮肤连接处，细胞外基质的完整性也显著下降。与自然老化的小鼠一样，两种相关的整合素和一种关键胶原蛋白被下调；然而，与自然老化的小鼠不同，缺乏纤维蛋白5的小鼠还有另一种整合素被下调。研究人员发现，整合素β3和细胞粘附分子nectin-3之间的相互作用在自然老化野生型小鼠和纤维蛋白5敲除小鼠中都减弱了。
细胞需要相互YAP
快循环皮肤细胞的整体损失被发现与YAP细胞间信号通路相关。在缺乏纤维蛋白5的小鼠、年老野生型小鼠以及来自人类患者的皮肤细胞中，YAP都有所减少。使用维替泊芬（verteporfin）抑制野生型小鼠中的YAP显著减少了它们的快循环皮肤细胞群体，而在人类皮肤细胞上使用维替泊芬也降低了SLC1A3的表达。另一方面，直接让这些细胞接触纤维蛋白5促进了SLC1A3的表达，表明这种化合物促进了快循环状态。
然而，研究人员既没有给活体动物施用纤维蛋白5，也没有进行任何在小鼠中增加YAP的实验。未来的工作将确定这是否是一条潜在的途径，可以重新平衡这些细胞群体，并可能治疗人类的这种皮肤老化形式。
文献
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[2] Sada, A., Jacob, F., Leung, E., Wang, S., White, B. S., Shalloway, D., & Tumbar, T. (2016). 定义成人皮肤毛囊间表皮的细胞谱系层次。《自然细胞生物学》，18(6), 619-631。
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[4] Wang, Y., Kitahata, H., Kosumi, H., Watanabe, M., Fujimura, Y., Takashima, S., … & Natsuga, K. (2022). XVII型胶原蛋白缺乏改变表皮模式。《实验室调查》，102(6), 581-588。
[5] Giangreco, A., Goldie, S. J., Failla, V., Saintigny, G., & Watt, F. M. (2010). 人类皮肤老化与干细胞标志物β1整合素和MCSP表达减少相关。《 investigative Dermatology杂志》，130(2), 604-608。
[6] Kadoya, K., Sasaki, T., Kostka, G., Timpl, R., Matsuzaki, K., Kumagai, N., … & Amano, S. (2005). 人类皮肤中纤维蛋白5的沉积：随年龄和紫外线B暴露而减少，在日光性弹力纤维病中增加。《英国皮肤病学杂志》，153(3), 607-612。
[7] Budatha, M., Roshanravan, S., Zheng, Q., Weislander, C., Chapman, S. L., Davis, E. C., … & Yanagisawa, H. (2011). 细胞外基质蛋白酶促进小鼠和人类盆腔器官脱垂的进展。《临床调查杂志》，121(5), 2048-2059。
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